绕过血脑屏障！AAV基因疗法另辟蹊径：靶向肝脏有望攻克阿尔茨海默病

2026年5月6日，陆军军医大学（第三军医大学）王延江教授团队与重庆医科大学王超教授团队在《Neuron》上发表研究《Hepatic expression of APOE3 Christchurch mitigates APOE4-related Alzheimer’s disease pathologies in mice》。

研究发现，通过AAV病毒肝脏靶向递送APOE3Ch，可显著增强外周肝细胞与单核细胞对Aβ的清除能力，降低大脑Aβ负荷、减轻神经炎症与Tau过度磷酸化，改善认知缺陷，为APOE4相关AD提供了全新的肝脏靶向基因治疗思路。

长期以来，学界已知载脂蛋白E基因的一个变体APOE4与较高的阿尔茨海默病风险相关。但近年来，科学家也发现了该基因的保护性版本，其中最著名的是APOE3 Christchurch（APOE3Ch）变体。当发现一位同时携带两个早发性阿尔茨海默病致病基因（突变的早老蛋白1基因）的女性患者，因为拥有两份APOE3Ch基因拷贝，直到70多岁才出现认知障碍症状（通常携带该致病基因的人在44岁左右就会发病）时，APOE3Ch的潜力开始受到广泛关注。该研究的相关科研人员表示，临床研究表明APOE3Ch可以延缓阿尔茨海默病的发病年龄和病理进程，且在动物实验中也展现出希望。

为了验证APOE3Ch能否保护那些天生不携带该基因的人，研究人员将其包装进病毒载体，并注射到携带高风险APOE4变体的雄性小鼠体内。APOE基因也会在肝脏中表达，而基因疗法正是作用于此。接受治疗的小鼠显示出更小的淀粉样斑块和更低的大脑炎症，在基于迷宫的记忆测试中表现也更好。

华盛顿大学圣路易斯分校的一位知名神经学教授虽未参与这项研究，但他对该研究结果感到有些意外。他指出，过去的研究发现敲除肝脏中的APOE对大脑淀粉样蛋白没有影响，甚至在肝脏中表达有害的APOE4也不会导致更多APOE进入大脑。那么，肝脏中的APOE3Ch究竟是如何产生作用的呢？该研究的相关科研人员解释称，是通过清除血液中的淀粉样蛋白。这种基因变体能够增强肝细胞和单核细胞（一种免疫细胞）对外周血液中Aβ的清除能力，打破了大脑与血液间的蛋白平衡，从而“虹吸”出大脑中的有害蛋白，促使其向外周转运。

据悉，研究人员的下一步计划是在非人灵长类动物中测试这种创新疗法，然后再推进到临床试验。

转自：细胞与基因治疗领域