2026年8月13日
《Nature》发表的一项新研究显示，在成年脑内抑制性神经元中恢复转录因子Meis2的活性，可能逆转神经发育障碍小鼠模型中的一些关键神经功能缺陷。
该研究由Mass General Brigham的研究人员牵头，确定Meis2是调节小清蛋白阳性（parvalbumin-positive，PV）抑制性神经元依赖经验的可塑性的分子调控因子。PV神经元在维持兴奋性与抑制性平衡、支持与记忆相关的神经网络活动以及调控大脑可塑性关键期方面发挥核心作用。
在自闭症谱系障碍、癫痫和精神分裂症等神经发育障碍中，PV神经元的功能和可塑性经常受到破坏。该研究提示，Meis2可能是一个上游调控因子，负责控制PV神经元响应外界经验所需的更广泛基因表达程序。
为检验恢复Meis2是否能够逆转已经形成的功能缺陷，研究人员采用基于AAV的基因治疗方法，在携带经过验证的神经发育障碍风险模型的成年小鼠中，使海马CA3/CA2区域的PV神经元过表达Meis2。
该干预带来了广泛的功能改善：小鼠的空间记忆和社会记忆均得到改善，癫痫发作频率下降，异常的脑网络振荡活动也得到恢复正常，其中包括与PV神经元功能相关的伽马频段活动。
这些发现之所以受到关注，是因为干预是在成年小鼠中进行的，此时大脑可塑性的典型发育窗口通常已经关闭。这一结果对“神经发育障碍相关的神经回路缺陷只能在早期发育阶段得到纠正”的观点提出了挑战。
从机制上看，Meis2似乎能够调控一组与PV神经元可塑性相关的下游基因网络。该通路中的许多基因都与自闭症谱系障碍、癫痫和精神分裂症中的单倍剂量不足有关，这提示，不同的神经发育障碍遗传病因可能最终汇聚于共同的PV神经元可塑性通路。
该研究目前仍处于临床前阶段。在应用于人类之前，仍有许多重要问题需要解决，包括疗效的持久性、安全性、递送策略、给药剂量，以及能否将这一方法从海马PV神经元扩展至与社交、感觉和认知症状相关的其他脑区。
这些发现使Meis2成为恢复神经发育障碍患者成年大脑可塑性的潜在治疗靶点，同时也凸显了AAV介导的基因递送作为调节疾病相关神经回路的概念验证工具的价值。
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