席卷全球的新冠疫情带来的灾难和并发症令人记忆犹新，但令人意外的是，一些肿瘤患者在感染新冠后，肿瘤反而缩小甚至消失。早在19世纪末，纽约外科医生威廉·科利便发现，一位颈部肿瘤患者在感染严重的细菌性皮肤疾病后神奇自愈，这一现象被称之为“癌症自发消退”。事实上，几个世纪以来，由细菌、病毒等病原体感染引起的癌症自发消退现象屡见不鲜。更有趣的是，部分患者尽管没有感染病毒，但在接种疫苗后仍然出现了肿瘤自发消退的现象。这引发科学家们的极大兴趣和深刻思考：如何将病原体感染或疫苗接种后激发的免疫反应转化为一种安全有效可控的癌症治疗策略。
先前的研究策略大多通过多肽模拟再感染事件来实现局部癌症免疫治疗，但其疗效通常受到多肽表位长度的限制。随着mRNA技术在新冠疫苗研发中取得突破性进展，基于mRNA的疗法展现出靶点丰富、安全性高、研发周期短等优势。因此，利用mRNA技术重启机体的免疫记忆，设计和开发现成的抗肿瘤疫苗货架产品，具有广泛的临床应用潜力。
近日，浙江大学生命科学学院金勇丰教授团队，在Advanced Science期刊在线发表了题为“A universal strategy of anti-tumor mRNA vaccine by harnessing ‘off-the-shelf’ immunity”的研究论文。该研究开发了一种通用的mRNA抗肿瘤疫苗策略，通过利用对已知病原体抗原的免疫记忆来治疗肿瘤。该mRNA疫苗能够原位重编程肿瘤细胞，激活抗原特异性效应T细胞发挥杀伤功能，在多种小鼠实体瘤模型中展现了良好的抑瘤效果。
在该研究中，团队利用mRNA技术开发了一种通用型的抗肿瘤疫苗策略。与传统的通用抗原疫苗不同，该mRNA疫苗并不直接编码内在肿瘤抗原，而是通过原位重编程肿瘤组织，激活既有的记忆效应T细胞。团队首先以鸡卵清蛋白(OVA)为模式抗原构建了mRNA疫苗，体内外实验表明该mRNA疫苗能够有效重编程肿瘤细胞，在建立免疫记忆的小鼠模型中诱导效应T细胞特异性识别并杀伤肿瘤细胞。该疫苗在三种小鼠实体瘤模型 (黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌)中均显示出良好的抗肿瘤效果，且能有效促进效应T细胞在肿瘤部位的浸润与激活。通过结合bulk RNA-seq和单细胞RNA-seq分析，研究团队发现，该mRNA疫苗能够重塑肿瘤免疫抑制微环境（TME），使其转变为促炎特征，并增强效应记忆T细胞亚群的细胞毒性功能。
mRNA 通用肿瘤疫苗策略机制及与“癌症自发消退”的关联示意图
在此基础上，研究团队将这一策略拓展到两种临床相关抗原。考虑到免疫记忆的广泛性与持久性，团队设计了编码乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和SARS-CoV-2刺突受体结合域(SRBD)的mRNA疫苗，并在四种小鼠实体瘤模型 (黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、肝癌)中评估了这一策略的抗肿瘤效果。类似地，编码这些临床抗原的mRNA疫苗通过原位激活肿瘤内源性抗原呈递，进一步增强了全身的抗肿瘤免疫应答，并在上述实体瘤模型中展示出良好的肿瘤抑制作用。
总体而言，研究团队利用机体对已知抗原的免疫记忆开发了一种通用型的mRNA抗肿瘤疫苗策略。这种基于mRNA的疫苗策略为癌症免疫提供了一种广泛适用的潜在治疗框架，不仅能够省去冗长的抗原鉴定筛选过程，进一步缩短治疗周期；还有望通过选择临床常见的病原体抗原，惠及更广泛的癌症患者。值得一提的是，该研究在一定程度上模拟了病原感染或疫苗接种后癌症自发消退的自然现象，为解析癌症自发消退这一长期困扰科学界的现象的免疫机制提供了一些新的见解。
浙江大学生命科学学院金勇丰教授为论文的通讯作者，金勇丰教授课题组博士生傅佳燕为论文的第一作者，博士生吴双琦、硕士生包能铖、博士生吴丽丽、曲慧儒，以及汪哲超博士、董海洋博士等参与了部分研究。浙江大学医学院附属第一医院吴健主任医师参与了该研究工作。该工作得到国家重点研发计划、浙江大学上海高等研究院繁星科学基金等项目资助。
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