2024年5月15日下午3时，医院的重症监护病房内，安安侧躺在病床上，护士拿起注射器，通过预先埋置的脑室引流装置Ommaya 囊将药液注入安安脑室，安安成为了全球首位接受GM2神经节苷脂贮积症AB型（下称“GM2疾病”）基因治疗的患者。
然而推动这一针诞生的背后，却是安安的爸爸和妈妈杨桃（化名）——两位毫无医学背景的普通职员，他们两年间辗转于实验室、伦理会与多封跨国邮件沟通中，不断推进GM2疾病基因治疗药物的研发生产，上演的一场“生死拉锯战”。
寻医问药途中的杨桃和安安
“大家认为罕见病患者一定是等待被救，但当身处绝境没有助力时，我们也许可以主动推进药物研发和疾病诊疗。”杨桃坚定地说道。
对此，七色堇罕见病负责人吴坤向动脉网指出，杨桃走出来的这条路，很可能是解决中国罕见病研发困境的重要解决方案之一。
“杨桃的探索非常需要勇气，也非常有价值，她的努力不光为自己的孩子带来希望，更可能为全中国数百万甚至上千万无药可治的罕见病患者提供可参考的路径。这是一条少有人走的路，但我相信只要走的人多了，就会有越来越多专业机构和专家一起参与和完善。而这一切的起点，就是有像杨桃这样的家长走出来，主动往前踏出第一步。” 吴坤表示。
2019年，凌晨两点，4岁的安安突然从睡梦中坐起来大哭，一只脚火热潮红，一只脚冰凉如铁，严重时一晚上出现四五次。
而且安安一听到水龙头的声音就要捂上耳朵，上完厕所不敢摁下冲水按钮，家人稍大的说话声也会让安安一惊，“像被吓了一跳”。
这些没有那么典型和突出的症状，让安安父母一度误以为是感统问题，但长期感统训练收效甚微，直到三年后他们才知道，这些全都是GM2疾病的典型症状。
GM2疾病属于神经退行性疾病，由基因突变导致缺乏GM2A激活蛋白，进而引发 GM2 神经节苷脂在神经细胞中积累，导致严重的神经退行性改变和神经炎症，进而出现易惊吓、走路不稳、四肢痉挛、智力倒退等。
安安便是如此症状。6岁上一年级时开始跟不上课程进度，无法正常写字，美术课只能画最简单的太阳，简单的单词也难以听懂，早上偶尔会把袜子穿在同一只脚上，要知道安安曾经可是不到4岁就能流利背诵长篇幅三字经的孩子。
而且在不到半年时间里，安安就进了两次医院，一次摔在大理石桌沿，一次骑车被摔倒在地上，缝了10针。磕磕碰碰对小孩子本是正常，可安安摔倒时却不会用手保护，而是整个脸直接栽下去，随着病情恶化，安安甚至难以正常走路。
安安运动退化，走一会就“耍赖”要奶奶背着
“要不你们试试基因检测？”医生提议。
2022年4月，杨桃在看到基因检测结果的那一刻懵了——GM2A突变，疑似GM2神经节苷脂贮积症。安安的一个基因出现移码突变，相当于基因序列错位，无法正常表达所需蛋白；另一个基因则在关键点发生点突变，导致蛋白质折叠错误，功能受损。
差之毫厘，谬以千里。人类基因组共有32亿个碱基对，错一个，可能就是一生。
杨桃瞬间浑身发凉，感觉心脏扑通一下“掉在地上”，匆忙上网搜索后，“罕见病”“发病率极低”“无药可治”“预后很差”这几个词一直萦绕在杨桃脑海里，久久不能散去。
像安安这样的罕见病患者并不少见。据相关数据，全球约有3亿至4亿人受到罕见病的影响，其中71.9%的罕见病与基因有关，69.9%在患者儿童期发病，近1/3的患儿在5岁前因无法获得有效治疗而死亡。
根据《中国罕见病定义研究报告》，符合新生儿发病率低于1/10000、患病率低于1/10000、患病人数低于14万这三个条件之一的疾病即为罕见病。
而GM2疾病可以说是罕见病中的罕见病，首都儿科研究所附属儿童医院方面数据显示，本病发病率约1/400000，以婴儿型多见，还有报道称该疾病的发病率低至百万分之一。
“GM2疾病预后极差，婴儿型在出生后四年内就会死亡，青少年型患者很少存活至十几岁。” Taysha基因治疗公司的首席医疗官兼研发负责人曾说道。
杨桃并没有绝望，拿着基因检测报告辗转解放军总医院、广州妇儿中心等多家三甲医院，但得出的只有一个答案——无药可治，只能对症治疗、控制症状。
相关数据显示，全球7000多种罕见病，其中95%都无药可医。
罕见病新药研发难点主要由于患者数量太少，而药物研发成本高、时间长、风险大，企业投入产出比较低，导致多数药企不愿涉足这一领域。
“我无法接受孩子过早离开自己，更无法接受自己什么都不做，看着孩子痛苦地离开。我要给孩子一次机会。不论怎样，只要能完成临床前研究，借助IIT临床实验（研究者发起的临床研究），安安就还有一线希望。”
杨桃并非一开始就成立了生物科技公司。
此前，她找到病友群、专业患者组织、慈善公益组织、生物医学专业朋友……通过各种直接或间接的途径，终于对接上广州一家基因治疗CRO（医药研发合同外包）企业，但企业不敢接杨桃的订单，因为从企业角度看，罕见病家庭来直接求助，是为了寻找治疗的希望，但是最终研发很难保证一定成功，万一没成功或出现风险，家长出现非理智行为怎么办？
杨桃又通过公益组织转向对接有专业经验的医生，但医生说“没药治不了”，这就回到了最初的求药原点，一度陷入死循环，就像走进一座没有出口的迷宫。
又到开学季，安安背起书包往外走，可他已经因病休学一年多
功夫不负有心人，峰回路转，杨桃通过广州罕见病基因治疗联盟和七色堇罕见病接触到了一位神经内科主任，答应可以尝试推进IIT临床实验；还联系到CDMO（医药合同研发生产机构）企业派真生物主要负责GMP级别药物的质粒及AAV生产。
到这里还不能正式起步，因为所有费用需要杨桃一家承担，出于合规、伦理等因素，她不能以患者家属身份和医生、企业等直接对接。
这时，杨桃决定自己成立公司。2022年10月13日，安安确诊半年之后，公司正式成立。
“我们自己成立一家公司，用法人实体的身份来对接医生和CRO公司，那就是公对公，而非私对公，整个流程就捋顺了，资金一到位，后面推进也就快了。磕磕碰碰终于找到一条好像可以走下去的路，我知道这条路无比艰难，但只要能推动研发往前走一点点，我都愿意。”杨桃表示。
吴坤告诉动脉网，很多创新药企的创始人很有情怀，希望支持罕见病群体，但是企业内部罕见病的立项越来越困难，很多罕见病家庭尤其是非医药背景的家庭会面临巨大的困境——要在沉默中等待药企突然关注自己的病种，这得需要多大的运气？
据了解，IIT即“investigator-initiated clinical trials”，即由医疗卫生机构开展、以研究疾病为目的、而非以产品注册为目的的临床研究，主要目标是学术和医疗管理，而非商业价值。
吴坤认为，PIT模式理论上具备充足的合规性，本质即一家药企正常研发生产药物，找到医生联合作为研究者发起临床研究，临床试验环节也通过了医院伦理委员会考量，主要的区别就在于药企是由患者家庭成立。
“95%的罕见病无药可治，很大程度上因为患者太少，药企投入产出比太低，很多药企创始人也很为难，如果一部分患者家庭能主动聚合一定资金和力量，七色堇等更多机构和平台再帮助他们‘补齐缺少的拼图’，那么对于‘无药企问津’的罕见病来说，或许会成为值得探索，且可行、可复制的模式。”
据吴坤分析，对于普通的疾病，患者驱动管线研发几乎不可能，但是罕见病较特殊，种类太多，无法一一等待药企立项，同时又有大量利好政策和快速通道支持研发和诊疗，尤其是中国独有的IIT政策，有可能让患者家庭有更多的机会和时间赛跑。另外美国当年根据真实事件拍摄的电影《良医妙药》，对中国一部分罕见病家庭有不小的参考借鉴价值。
这条路可能走得通，但是杨桃仍然举步维艰。
成立公司后，看似已经具备各项因素，但杨桃仍要调整预期，做好足够心理准备，因为接下来的每一步可能都是“终点”，光是小鼠实验阶段就困难重重，之后还有GMP药物生产、猴子实验，以及寻找医院推进临床，步步维艰。
为提高成功率，杨桃夫妻找到了加拿大一个基因细胞治疗企业Gencorrex Therapies Inc.的Dr. Jagdeep S Walia ，专注研究GM2疾病的基因治疗，其中针对B型等亚型的基因治疗药物已在欧美进入临床I/II期，对AB型GM2疾病的基因治疗药物已完成小鼠试验，论文于2023年5月24日在国际期刊上公开发表。
也许是“精诚所至，金石为开”，Walia教授被杨桃的勇敢所感动，再加上资金、研发、生产等团队均已具备，双方一拍即合，教授同意合作。
“Walia教授很担心在后期研发中自己的知识产权问题，比如万一成功了需要在论文里体现什么样的地位。为此，我们与Walia教授共同签订协议，以确保其知识产权。前前后后谈了三个月，第四个月Walia教授终于开始把基因序列等实验成果和我们分享。”杨桃告诉动脉网。
最终，Walia教授在本项目中主要负责基因替代治疗药物的设计、小鼠实验原始数据的提供、猴子实验方案和临床方案的初步设计。最后一块拼图终于完成，药物研发终于全面推进。
用于小鼠试验的药物属于科研级别，无法注入人体，用于人体的药物必须达到GMP级别，即由通过药品生产质量管理规范符合性检查、并取得药监局颁发《药品生产许可证》的企业生产，此时派真生物上场，生产GMP级别药物。
“联系到派真生物时，他们老板说这个项目不为挣钱，只收成本价，帮我们以最快的速度把药物生产出来。”杨桃表示。
据介绍，当时买了6只猴子做试验，观察三个月，注入药物可以转译出目标蛋白，宏观表现无不良反应，猴子生存状态没有明显异常，肝脏等器官未出现不良反应，细胞层面各项指标正常，但出现了背脊神经炎，查询论文发现，AAV基因治疗若通过脊椎注射确实会出现一定炎症，属于普遍现象。
猴子试验论证了相对安全性，动物试验完成。
杨桃整理所有资料，开始寻找医院和医生推进IIT临床试验。
“找医院做临床试验很难，几乎所有医生都害怕接触身处绝境的患者，担心家属预期太高。基因治疗表面看起来很简单，就是打一针，把药液注入患者体内，但注射这一针背后却有无数的考量，最重要是患者的免疫反应问题，虽然已经制定了应对方案，但是效果因人而异，不打下这一针，谁都无法预知会发生什么。”杨桃感慨。
最后，昆明霍普禾森医院收下了IIT临床试验的申请材料。2023年12月，医院第一次伦理评审会议，实验数据没有大问题，但无法决定是否能打，毕竟是全球首例，医院难以表态，一直被搁置。
直到2024年5月14日，医院终于紧急召开第二次会议，杨桃下午两点收到通知，两点半会议正式开始，一个小时的会议仍然没有确切结果，直到晚上八点，杨桃才收到了第二天进行治疗的通知。
“终于可以治疗了，作为项目推进者我很开心，但是作为母亲，我却很担忧，因为在全部过程中没有任何一位专家能承诺这一针下去孩子就健康了，都不能保证这一针下去后孩子能够维持现状，甚至可能会有严重的副作用，曾有患儿在基因治疗后高烧两周，还有患者因为治疗后的细胞因子风暴而死亡。”
毋庸置疑，杨桃所走的“PIT”模式并非完美，处于临床试验阶段的药物本身就存在疗效和风险的不确定性，再加上基因治疗的特性，哪怕是正式上市的产品也会有一定未知风险。
吴坤向动脉网强调，杨桃所用的AAV基因疗法还不是成熟治疗方案，尚不能做到利远大于弊。“AAV腺相关病毒虽然已经是当前阶段综合优势最明显的递送载体，但是浓度到一定剂量之后，依然可能会有较大的免疫毒性、肝损、神经毒性，而且这两者之间还不是简单的线性关系，同时因为AAV疗法的特殊性，当前只有一次给药机会。国内目前确实有很多创新药企可以推进AAV疗法，但作为一项值得期待的创新疗法，依然存在很多不确定性，需要多方协作，把控各个环节。”
当时一位医生直接告诉杨桃，这一针下去可能孩子当场就没了。“我的眼泪一下就涌了出来，但是哪怕疗效、风险、预后全部未知，我们都仍然坚定要给孩子打这一针，这不是完美的治疗方案，但这是我们在绝望中唯一的道路，唯一能抓住的稻草。”杨桃表示。
“这要求家庭有一定的经济基础，对疾病、对现有诊疗现状和解决方案的利弊都要有足够了解，还要足够理性，能够充分评估风险和收益。罕见病较特殊，一个家庭选择走这条路，绕过了传统研发体系，一定会带来更高的风险。有些家长可能会认为这是在购买服务，花了钱就必须有解决方案有疗效，但是这种研发的推进不能保证结果，甚至都不一定是正向的结果，这对家长的认知要求很高，也是PIT模式中要求最高的地方。”吴坤表示。
而且这一路径在实操层面有较多合规因素需要考虑，一位医药领域律师表示，IIT试验的医院内部流程需要合规，尤其要通过医院伦理委员会，以及与国外专家合作时要处理好保密问题。
北京中医药大学卫生健康法学教授、博士生导师邓勇同样认为，过程中要注意多方面的合规问题，包括伦理审查、数据合规、利益冲突、药品研发生产的资质和流程等。“例如涉及儿童作为受试者的IIT，需遵循严格的伦理要求以及风险最小化原则，确保研究风险不超过日常医疗风险，除非潜在收益显著且无更低风险方案。”
杨桃踏上这条路时也深知合规的重要性，她告诉动脉网，在推进药物研发的全过程均有法律顾问参与，而且各个合作公司的法务也在相关环节紧密跟进。
杨桃做好了心理准备，2024年5月15日上午9时，安安到达医院，术前检查的同时，药液已被-80℃保存送到医院，分别放进-20℃、-8℃和2~8℃环境进行冻融，直至完全溶解成为液体，为避免药品质量波动，这2.5ml与注射进6只猴子体内的药品属于同一批。
下午3时，重症监护病房内，满载希望和恐惧的药液被注入安安体内，一小时、两小时、三小时……一天、两天、三天……幸运的安安几乎没有不良反应。
注射后一个月内，安安体内的GM2A激活蛋白水平一度翻了五倍，达到健康人水平，安安也开始能像正常人一般走路，但杨桃一家还没来得及喜出望外，第二第三个月，蛋白水平就又降了下来，但仍高出用药前的水平。
杨桃始终清晰地认知到，GM2疾病是神经退行性疾病，不能奢求完全治愈，只要安安不再继续退化，就是成功。
截至发稿前，杨桃告诉动脉网，现在安安偶尔还是会半夜惊醒，但睡眠质量已经明显提升。以前安安吃饭时，拿起勺子会像帕金森病人一样颤抖，基本全靠喂，现在可以平稳很多，有时可以自己吃饭。
“面对重大疾病，也许最开始的策略就不应该是一次性彻底治愈，而是先要把它转化为不危及生命的慢性病，然后逐步攻克。”
“刚开始可能只有我们或很少人披荆斩棘地踏上这条路，现在越来越多罕见病家庭开始问我这条路该怎么走。但是个体家庭的力量实在太弱小，最后的成功率太低。如果能聚集社会多方甚者政府支持，也许会让罕见病患者更快地见到真正的曙光。”杨桃表示。
在罕见病的世界里，每一个患者都像是被命运遗忘的角落，而每一个家庭都在为生命的尊严与希望而战。杨桃和安安的故事，不仅仅是关于一个家庭的“自救”，更是关于罕见病群体在绝境中挣扎与抗争的缩影。他们的经历，让我们看到了罕见病家庭的无奈与坚韧，也让我们深刻体会到，罕见病的治疗不仅需要医学的进步，更需要社会的托举与支持。
当2.5毫升承载着基因密码的药液缓缓注入安安的脑室之际，亦是全球首例GM2疾病基因治疗的破冰时刻。杨桃夫妇以非医者之身，自掏腰包、自组公司、自推研发，硬生生在无路处辟出一条“PIT模式”（患者发起临床试验）的荆棘小径。这条路，浸透了罕见病家庭“不等救、自己推”的血泪与孤勇，也像一面镜子，映照出当前中国罕见病药物研发体系亟待填补的巨大沟壑。
这背后更多的是无奈。全球7000多种罕见病，95%无药可医——这冰冷的数字背后，是无数个“安安”逐渐黯淡的生命。当药企因投入产出比裹足不前，当传统研发流程漫长如天堑，像杨桃这样的家长被迫从绝望中站起，成为孩子的首席科学家、项目经理和筹资人。他们以家庭为单位，以爱为资本，承担着本应由社会共担的研发风险。这绝非长久之计，更非应然之态。
从杨桃的探索之路中，我们也看到了罕见病治疗的艰难与复杂。从医学知识的匮乏到研发资金的巨大压力，从伦理合规的严格要求到治疗效果的不确定性，每一个环节都充满了挑战。这不仅需要患者家庭的勇气和智慧，更需要社会的支持与托举。我们不能仅仅依靠少数像杨桃这样的家庭去“自救”，而应该从政策、资金、科研等多方面为罕见病治疗提供支持，我们也建议：
● 政策体系：构建国家级的生命防线
设立专项攻关基金：国家亟需设立“罕见病科研与药物研发国家专项基金”，重点支持患者基数极小的“超罕见病”基础研究与临床转化。基金应包含风险共担机制，对失败项目给予一定补偿，降低研发机构顾虑。
优化IIT/PIT绿色通道：简化由患者或研究者发起的临床试验（IIT/PIT）的伦理审查与监管审批流程，建立跨部门协同的“罕见病特需药物快速通道”。明确患者家庭成立实体推进研发的合规路径，提供法律与政策指引。
强化医保与支付创新： 探索建立“罕见病药物国家谈判机制”和“创新支付模式”（如分期付款、疗效挂钩支付、风险共担基金），解决药物上市后的可及性与可负担性难题。将部分符合条件的罕见病诊疗纳入基本医保特殊保障范围。
● 社会合力：编织多元支撑的安全网络
构建“风险共担”资金池：呼吁设立国家级或区域性的“罕见病药物研发慈善信托基金”，由政府引导、企业捐赠、社会众筹等多渠道注入资金，为有自救意愿但财力有限的家庭提供“第一桶金”和风险缓冲。
打造专业赋能平台：支持建立“罕见病家庭自救联盟”或公益性技术支撑平台，整合法律、金融、研发、注册、临床等专业资源，为患者家庭提供“一站式”赋能服务，补齐能力短板，降低合规风险。
激发企业社会责任：倡导并激励CRO、CDMO、药企等产业链机构，设立“罕见病社会责任项目”，以成本价或非盈利模式承接患者家庭发起的研发项目。建立公开透明的“罕见病研发伙伴”认证与表彰机制。
● 科研协作：点燃开放共享的创新之火
建立罕见病科研数据库与样本库：推动国家主导建设统一的罕见病临床数据与生物样本库，打破信息孤岛，实现数据共享，为研究提供宝贵资源。
促进知识产权灵活运用：探索建立“罕见病专利池”或“人道主义许可”机制，鼓励科研机构和持有者，在保障基本权益的前提下，以更灵活的方式（如低价授权、技术共享）向患者家庭发起的项目开放核心技术与知识产权。
支持“先转化，后完美”的渐进策略：科研界和资助方应重视支持能将疾病“绝症”状态先转化为“可控慢性病”的阶段性疗法（如姑息治疗、症状控制、神经修复研究），为患者争取宝贵时间，等待根本性疗法的成熟。杨桃和安安的故事让我们看到了罕见病家庭的坚韧与希望，也让我们看到了罕见病治疗的艰难与挑战。他们的经历提醒我们，罕见病的治疗需要全社会的共同努力。我们不能让任何一个罕见病患者被遗忘，不能让任何一个罕见病家庭在绝望中挣扎。让我们携手共进，为罕见病患者点亮希望之光，为他们的生命托举起一片蓝天。
杨桃一家的故事，是绝望中迸发的勇气之光，但这束光不应只靠个体燃烧生命来维持。安安体内蛋白水平的波动提醒我们，对抗罕见病注定是一场漫长的马拉松。我们呼吁：将这份个体的“孤勇”，转化为由国家意志引领、社会力量协同、科研智慧支撑、全周期关怀保障的“全民托举”。当制度化的支持网络织就，当“PIT模式”不再是孤例而成为可及、可负担、有保障的路径选择时，千千万万个“安安”才能在系统的守护下，等来真正可持续的生命曙光。这不仅是医学的进步，更是一个社会文明与温度的试金石。让我们共同努力，让绝望中的孤勇，成为照亮彼此、温暖时代的火把。
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