2023年5月，来自瑞典鲁德贝克实验室的科研人员在Cancer Cell上发表治疗胶质母细胞瘤的AAV基因疗法最新研究论文——Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma。
在此研究中，作者利用AAV载体递送技术使得小鼠胶质母细胞瘤部位的内皮细胞表达LIGHT，这种疗法延长了小鼠的生存期，诱导了肿瘤相关的高内皮小静脉(HEV)和富含T细胞的三级淋巴结构(TLS)的生成，从而促进T细胞启动和浸润到肿瘤中发挥杀伤肿瘤细胞的作用。
常规免疫疗法对脑部肿瘤“束手无策”
胶质母细胞瘤(GBM)是一种侵袭性脑肿瘤，具有死亡率高、生存期短、预后差、复发率高的特点。在过去的几十年里，GBM的治疗方法几乎没有任何进展。GBM患者5年生存率仅为5%左右，以免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1)为代表的癌症免疫疗法虽然对多种癌症有效，但对脑肿瘤却无效。原因在于脑肿瘤中的血管功能失调并充当屏障(即血脑屏障)，在肿瘤部位形成高度免疫抑制的微环境，阻止杀伤性T细胞到达肿瘤中。如何突破血脑屏障，成了免疫疗法治疗脑部肿瘤的关键。
体内研究揭示AAV-LIGHT治疗脑胶质瘤的生物学机制
LIGHT是一种TNF超家族分泌蛋白，也被称为肿瘤坏死因子配体超家族成员14(TNFSF14)，可促进T细胞募集从而诱导高内皮微静脉(HEV)和三级淋巴样结构(TLS)。在这项研究中，作者预筛了一组与淋巴素发生相关的分子——CXCL13.CCL21.LTαβ和LIGHT，从中确定LIGHT为治疗GBM最有希望的候选药物。
作者使用高度靶向脑内皮细胞的AAV BR1载体诱导抗αPD-1的CT-2A神经胶质瘤小鼠模型的胶质母细胞中产生LIGHT，观察到肿瘤部位的血管的形状和功能发生了变化，为杀伤性T细胞创造了一个有利环境，有利于T细胞被招募到肿瘤中。AAV-LIGHT还诱导了与脑肿瘤相关的免疫细胞聚集体——三级淋巴结构(TLS)，可以激活杀伤性T细胞来对抗TLS中的肿瘤细胞。作者进一步分析发现TLS包含Ki67+增殖B细胞和T细胞，含有CD11c+DC，它们与T细胞密切相互作用，并在TLS中观察到DC网络的形成，这说明AAV-LIGHT诱导的TLS以T细胞、CD11c+ DC和CCL21+ FRC样细胞为主，因此类似于淋巴结的T细胞区。令人兴奋的是，AAV-LIGHT疗法不仅延长了胶质母细胞瘤小鼠模型的生存期，还有部分小鼠的肿瘤被完全清除。
AAV-LIGHT诱导的类似于淋巴结的T细胞区—TLS
AAV-LIGHT延长了小鼠的生存期
值得一提的是，AAV-LIGHT疗法还促进了一种特殊的杀伤性T细胞群——干细胞样T细胞(stem-like T cells)，它们既位于TLS内，也位于肿瘤血管周围形成的特殊生态位中，起到增强免疫疗效的作用。
本研究中的AAV-LIGHT在小鼠体内显示出有潜力的脑部胶质母细胞瘤治疗效果，是一种突破血脑屏障的免疫疗法，后续如果应用于人体治疗还需经过临床验证。
资料来源
1.https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.04.010
2.公众号医麦克
https://mp.weixin.qq.com/s/zk00oAZdHY4G2MYp1xCgYQ