近日，Myrtelle公布了其在研AAV基因疗法的1/2期临床实验数据，用于治疗儿童致命遗传性脑疾病Canavan disease（CD）。结果显示8名CD患者在接受治疗后6个月获得了令人鼓舞的初步疗效和良好的安全性。
CD是一种罕见的遗传性神经系统疾病，是由ASPA基因的突变引起的，其特征是大脑中白质的海绵状变性。ASPA基因指导合成的天冬氨酸酰化酶缺失，导致脑化学物质N-乙酰天冬氨酸（NAA）累积，进而影响大脑健康，严重的还会导致运动功能障碍、失明、癫痫发作，甚至死亡。目前，这一疾病尚无治愈方法。
rAAV-Olig001-ASPA是利用专有的重组腺相关病毒（rAAV）载体将治疗性ASPA基因直接传递给少突胶质细胞。少突胶质细胞是大脑中负责产生髓磷脂的细胞，ASPA的突变会使Canavan疾病中髓磷脂的产生受到影响。而Myrtelle的rAAV-Olig001-ASPA是首个直接靶向大脑中的少突胶质细胞的基因疗法，所使用的独特rAAV不活跃，不会引起疾病，一旦让ASPA基因进入细胞，能够帮助患者恢复少突胶质自身产生ASPA酶的能力，从而恢复NAA的代谢和大脑发育。
临床结果显示，这些患者的髓鞘、白质、灰质和总脑容量比基线测量的平均绝对值和/或百分比均增加，具有统计学意义。磁共振成像（MRI）显示脑脊液（CSF）体积减少。此外，使用总运动功能测量（GMFM）和马伦早期学习量表（MSEL）对运动和认知功能进行的临床测量显示，多个领域均有改善。治疗患者的改善与未治疗年龄匹配的CD患者的恶化形成对比。在安全性方面，尚未观察到与药物相关的严重不良事件。
针对CNS，AAV大展身手
神经系统疾病的治疗往往存在血脑屏障限制，传统药物的疗效持久性不佳。而有部分AAV载体具有一定穿越血脑屏障能力，且基因转导能力较高、靶向性较强，可工程化，是目前目前用于体内递送转基因至CNS的主要载体。近来，AAV基因疗法治疗CNS疾病取得了不少进展。
REGENXBIO在第19届世界年会上公布其候选产品RGX-121治疗粘多糖贮积症II型（MPS II）的1/2/3期CAMPSIITE试验数据。这一疗法旨在使用AAV9载体将编码iduronate-2-硫酸酯酶基因递送至中枢神经系统，用于治疗5岁以下患者。
结果显示：15名患者在RGX-121给药后，神经发育和日常活动技能获得持续改善，脑脊液（CSF）糖胺聚糖（GAG）持续减少，其中队列3在48周时接近正常水平，药物耐受性良好。这一药物计划将在2024年提交上市申请。
另外REGENXBIO在2023年3月还公布了一项关于AAV基因疗法RGX-111在I/II期临床试验的中期积极数据。RGX-111旨在使用AAV9载体将编码IDUA酶的基因传递至中枢神经系统，为机体分泌IDUA酶提供永久性来源，以一次性治愈I型黏多糖贮积症（MPS I）。接受RGX-111治疗的患者在脑脊液、血清和尿液中的IDUA生物标志物活性均为阳性，且表现出神经发育的持续性改善，耐受性较好。
Passage Bio研发了一款新一代AAV基因疗法PBGM01，用于治疗婴儿期GM1神经节苷脂贮积症。其利用AAVhu68的病毒衣壳，将编码β-半乳糖苷酶（β-Gal）的功能性GLB1基因输送到大脑和外周组织，以恢复患者的发育潜力。
其1/2期临床试验显示：6名接受治疗的患者的疾病相关生物标志物的水平得到显著改善，接受高剂量（队列2）的两名患者表现出远高于基线的酶活性增加，其中1名患者酶活性在30天时比基线增加了5.2倍；队列2中的一名患者脑脊液中GM1神经节苷脂水平在30天和6个月时分别比基线下降了30%和75%。
值得一提的是，Passage Bio这家企业是专注于CNS AAV基因疗法的企业，开发了一系列管线，包括治疗额颞叶痴呆（FTD）的PBFT02、治疗Krabbe病的PBKR03、治疗异染性脑白质营养不良（MLD）的PBML04等。
BridgeBio研发的BBP-812是一种针对Canavan病的AAV9基因疗法，具有跨越血脑屏障和广泛转导中枢神经系统的能力，能够将ASPA基因送到全身细胞，并进入大脑，从而纠正疾病。临床前试验结果表明，该疗法可以提升患者存活率和并恢复其正常运动功能。目前，BBP-812正在进行1/2期临床试验。
总结
目前，AAV疗法在多种疾病领域显露身手，除了热门的眼科疾病外，科学家们还将目光聚集在了CNS、心脑血管、代谢类疾病等更广泛临床需求的领域，这也迫使研发人员对衣壳进行改造与进化，以寻求更具组织特异性、更高效、更安全的载体。未来AAV基因疗法有望拓展更多“版图”，发挥更大潜力。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/myrtelle-announces-positive-6-month-post-treatment-data-in-patients-in-its-first-in-human-clinical-study-of-raav-olig001-aspa-gene-therapy-in-canavan-disease/
2.https://mp.weixin.qq.com/s/HefLTq7O9slG8PegiqwZhg