在临床前研究中，ECUR-506在非人类灵长类动物身上产生了持久的反应，高达28.2%的肝细胞在1年内能够实现人类OTC基因的表达。正如之前发表在《Annals of Clinical and Translational Neurology》中的研究，证实了5%的酶活性阈值是具有临床益处的潜力。另外，在OTC缺乏的小鼠模型中，在新生小鼠中注射ECUR-506有效地插入了OTC基因的健康拷贝。与对照组相比，插入基因的小鼠虽然接受了高蛋白饮食，但免受致命的氨积累。
iECURE首席执行官Joe Truitt表示：“TGA批准开始OTC-HOPE临床试验，这对于OTC缺乏症患者和iECURE整个团队来说，是一个重要的里程碑。ECUR-506有望恢复缺失尿素循环功能的婴儿的OTC酶功能。目前的护理标准依赖于低蛋白饮食、肾透析、氨清除剂的使用，以及最终对患有严重OTC的婴儿进行肝脏移植。我希望我们的ECUR-506基因疗法能够为这些患儿提供更好的选择。”
iECURE副总裁兼尿素循环障碍治疗领域负责人George Diaz医学博士表示：“长期以来，治疗患有严重OTC缺乏症儿童的家庭除了肝移植别无选择，但肝移植会带来重大的风险，比如预防器官排斥所需药物导致的终身免疫抑制。如果ECUR-506能发挥其永久使这些孩子产生健康的OTC酶的潜力，那么这些孩子将可以避免因高氨水平导致的严重神经系统和肝脏损伤，也可以不需要进行肝脏移植。”
孤儿药中心主任兼佩雷尔曼医学院医学和儿科系教授James M. Wilson医学博士表示：“多年来，肝细胞的快速分裂阻碍了治疗严重OTC缺乏症的有效基因疗法的开发。所以我们对ECUR-506有望为这些孩子提供持久临床益处的潜力而感到兴奋，澳大利亚监管机构接受该项临床试验是朝着这一目标迈出的重要一步。”
关于OTC缺乏症
OTC缺乏症是一种遗传性代谢疾病，由负责解毒的肝酶基因缺陷导致的尿素循环障碍。OTC缺乏症患者的血液氨含量过高，将会导致不可逆转的神经损伤、昏迷，甚至是死亡。这种疾病的临床表现通常在出生后不久就会出现，一般男性患者较女性患者多见。早期发病严重的OTC缺乏症的治疗方法是肝移植。目前可用的药物疗法并不能治愈这种疾病，也不能消除致命性症状的风险。
关于ECU-506
iECURE最初项目的基因编辑方法，包括OTC缺乏症，依赖于携带不同有效载荷的双腺相关病毒(AAV)衣壳的递送。ECUR-506包含两种载体，一种是靶向表征良好的PCSK9基因位点，能进行基因编辑的ARCUS®核酸酶载体;另一种是治疗性供体载体，能够插入健康的OTC基因以提供所需的疾病校正。iECURE已从Precision BioSciences获得ECUR-506的ARCUS核酸酶许可。该基因编辑疗法通过在PCSK9位点进行切割，然后在该位置上插入治疗基因，从而表达健康的基因。
关于OTC-HOPE试验
OTC-HOPE试验是ECUR-506基因疗法的一项1/2期首次人体临床试验。目前该研究正在招募24小时至7个月大的男性婴儿作为受试者，同时他们还患有经基因检测明确诊断为鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏症。该研究的主要目的是评估单剂量ECUR-506静脉注射的安全性和耐受性，也将评估ECUR-506给药的药代动力学和功效，以及ECUR-506对疾病特异性生物标志物、发育里程碑和生活质量的潜在影响。
资料来源
1.https://www.biospace.com/article/releases/iecure-secures-clearance-from-australian-therapeutic-goods-administration-for-its-clinical-trial-application-for-the-otc-hope-phase-1-2-study-of-ecur-506