Nature Medicine：信念医药双靶点AAV基因疗法，安全有效治疗帕金森病

恢复大脑纹状体中的多巴胺合成，是帕金森病有前景的基因治疗策略。以往采用腺相关病毒（AAV）介导的芳香族 L-氨基酸脱羧酶（AADC）的单基因疗法仍依赖外源性左旋多巴，而多基因递送则受限于 AAV 载体严格的包装容量（不超过 4.7 kb）。而仅递送多巴胺合成中的两个限速酶——酪氨酸羟化酶（TH）和芳香族氨基酸脱羧酶（AADC），有望实现在 AAV 载体的包装容量限制内实现显著的治疗效果。

该研究通过新型腺相关转基因载体共递送酪氨酸羟化酶和芳香族L-氨基酸脱羧酶两种限速酶的基因，旨在实现患者脑内自主、持续的多巴胺合成，从而为帕金森病的病因干预提供了全新的思路。有望实现“一次给药、长期有效”的治疗效果，如果后续研究成功，将为全球数百万帕金森病患者提供一种全新的、可能从根本上改变疾病管理方式的治疗选择。

信念医药开发了名为 BBM-P002 的 AAV 基因疗法，该疗法使用新型工程化 AAV 载体，共递送多巴胺合成的两个关键限速酶——酪氨酸羟化酶（TH）和芳香族氨基酸脱羧酶（AADC），通过注射到大脑纹状体，旨在实现“单次给药、长期有效”，促进多巴胺的内源性合成。

 

这项多中心、开放标签、剂量递增的 I 期临床试验，共纳入了 10 例中晚期帕金森病患者，旨在评估立体定向双侧壳核注射 BBM-P002 疗法后 52 周内的安全性和初步疗效。治疗剂量分别为 4.0×10¹¹ vg（队列1；n=1）、6.0×10¹¹ vg（队列2；n=2）、1.0×10¹² vg（队列3；n=2）和1.2×10¹² vg（队列4；n=5）。

该临床试验达到了主要终点，BBM-P002 在治疗后 52 周内表现出良好的安全性和耐受性，未出现剂量限制性毒性或与药物相关的严重不良事件。期间共报告了 23 例不良事件，但均判定与 BBM-P002 无关，且主要为轻度和短暂性。未见系统性毒性及具有临床意义的免疫原性。

此外，在高剂量组（1.2×10¹² vg）的 5 例患者，观察到了显著的临床获益，52 周随访时患者运动功能得到明显改善，“关期”运动功能评分平均改善 46%，“开期”评分平均改善 64%，每日无运动障碍的“开期”时间平均增加 3.3小时。此外，影像学检查也证实了患者多巴胺能神经通路功能得到恢复，且与运动功能改善结果显著相关。

综上所述，在这项 I 期临床试验中，BBM-P002 疗法安全且耐受性良好，支持其继续开展临床开发。