美国食品药品监督管理局（FDA）已批准rebisufligene etisparvovec-hopf（Fayuvi）作为一次性静脉注射基因疗法，用于治疗黏多糖贮积症IIIA型（MPS IIIA，亦称Sanfilippo综合征A型）儿科患者。在此之前，这种罕见且致死性的神经退行性疾病的管理仅限于支持性护理，尚无任何可改变其潜在病程的疗法。
“Fayuvi的批准对于MPS IIIA患儿及其家庭而言是一个历史性时刻。直到现在，这种疾病仍没有获批的疗法来改变其毁灭性的病程，”FDA代理局长Kyle Diamantas, JD表示，“基因疗法为像Sanfilippo综合征A型这样的罕见病带来了巨大的希望。”
支持Fayuvi获批MPS IIIA适应症的试验设计与疗效数据
该批准基于一项开放标签、单臂、多中心研究（NCT02716246），该研究评估了单次静脉输注后的MPS IIIA儿科患者（多数年龄在2至5岁之间）。研究人员追踪了治疗患者认知评分相对于未经治疗的历史对照队列的平均变化情况。在这一发育窗口期内，与预期的自然病史中出现的平台期和下降趋势相比，接受治疗的患者维持或改善了认知功能，监管机构称这种分化具有临床意义。制造商单独报告的长期数据显示，脑脊液硫酸乙酰肝素持续降低，并在各个发育领域持续获得功能改善，随访时间延长至8.5年，中位随访时间为4.8年。
汇总的安全性数据显示，超过5%的患者出现的不良反应包括肝转氨酶升高、恶心、呕吐、发热、食欲减退、血细胞减少和淀粉酶升高。产品说明书带有关于血栓性微血管病的黑框警告，并且与其他基于AAV的基因疗法一样，存在插入的遗传物质可能整合进基因组并促进肿瘤发展的理论上的长期风险。Fayuvi必须在具备输注反应处理设施的环境中给药，且患者需要在输注前一天开始接受皮质类固醇预防性给药，并至少持续到输注后八周。
Sanfilippo综合征A型的疾病负担与未满足的临床需求
MPS IIIA由编码硫酸酯酶的 SGSH 基因的双等位基因功能缺失变异引起，是Sanfilippo综合征中最常见且最严重的亚型。出生患病率估计最高约为每100,000名活产婴儿1.6例，具有广泛的地理差异且可能存在漏诊。受影响的儿童在婴儿期通常发育正常，随后在儿童早期逐渐丧失语言、认知和运动技能；据报道，平均死亡年龄约为15岁。在此次批准之前，护理仅限于症状 management（症状管理）。
AAV9基因疗法的作用机制与监管路径
Fayuvi使用修饰过的、无传染性的腺相关病毒9型（AAV9）载体递送功能性 SGSH 拷贝，使细胞能够产生硫酸酯酶，从而使硫酸乙酰肝素在溶酶体中被正确降解。FDA生物制品评价与研究中心主任Karim Mikhail, BPharm, MS称该批准是“基因疗法解决罕见及毁灭性疾病承诺向前迈出的意义重大的一步。”该计划拥有孤儿药、快速通道和突破性疗法认定；FDA此前在接受导致获批的重新提交之前，曾因制造问题发出过完整回复函（CRL）。
专家对神经发育研究结果的解读与局限性
FDA治疗产品办公室代理副主任Megha Kaushal, MD, MSc将这一结果框定为“系统性AAV9介导的基因递送能够在儿科患者中达到具有治疗相关水平的中枢神经系统”的证据。这一表述值得注意，因为关键疗效依赖于与历史对照组（而非同期对照组）的比较——这种设计更容易受到混杂因素的影响，且取自超罕见病项目中常见的微小队列。来自基因组整合的长期致瘤风险仍然是理论上的，需要长期的药物警戒；临床医生必须权衡基因转移一次性、不可逆的性质与包含血栓性微血管病在内的安全性特征。随着上市后数据的积累，超出报告随访期的获益持久性以及在所研究年龄范围之外的适用性，依然是悬而未决的问题。
参考文献
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2.Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Ultragenyx announces positive longer-term data demonstrating treatment with UX111 gene therapy results in sustained, significant reductions in CSF-HS and continued meaningful improvements in clinical function across multiple developmental domains in children with Sanfilippo syndrome (MPS IIIA). Published February 3, 2026. Accessed September 17, 2026. https://ir.ultragenyx.com/node/18341
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