北理工黄渊余团队开发mRNA高尿酸血症“反进化”疗法，具有良好降尿酸效果

8月 23, 2024

近年来，高尿酸血症患者呈明显上升和年轻化的趋势，我国高尿酸血症的总体患病率为13.3%，非同日２次空腹血尿酸水平超过420 μmol/Ｌ即可诊断为高尿酸血症，可能会导致痛风、尿酸肾病等疾病，且易引起包括高血压、慢性肾病等并发症。预计全球高尿酸血症及痛风患病人数将在2030年达到14.2亿人，中国高尿酸血症及痛风患病人数在2030年或将达到2.4亿人；痛风和高尿酸血症将日益成为继“三高”（高血脂、高血压、高血糖）之后的“第四高”。
尿酸是人体内嘌呤代谢的终末产物，人体内80%的嘌呤由细胞代谢产生，20%从食物中获得。导致尿酸升高的原因主要是尿酸生成过多、以及尿酸排泄减少，其中90%的高尿酸血症与肾脏尿酸排泄下降有关。目前，降尿酸药物主要有三类，（1）减少尿酸的产生：如别嘌醇、非布司他等；（2）增强尿酸的尿液排泄：如苯溴马隆、丙磺舒等；（3）促进尿酸分解的药物：如普瑞凯西、拉布立酶等（仅在国外使用）。然而，现有治疗药物在安全性、有效性和长期治疗时的患者依从性等方面仍存在明显局限，研究和开发安全性、有效性俱佳的新型降尿酸药物是临床上高尿酸血症和痛风患者的迫切需求。
近日，北京理工大学生命学院/前沿交叉科学研究院黄渊余教授课题组以“Atavistic strategy for the treatment of hyperuricemia via ionizable liposomal mRNA”为题在Nature Communications杂志上发表研究论文。在该研究工作中，作者开发了一种基于mRNA表达尿酸酶的脂质纳米颗粒体系，通过“返祖”策略或“返/反进化”策略成功将高尿酸血症动物模型的血液尿酸浓度维持在正常水平，为临床上高尿酸血症的治疗提供了新策略和新方法。
尿酸及其碱金属盐和碱土金属盐的水溶性很低（微溶于水），浓度过高很容易在人体内重结晶，导致痛风等疾病。自然界的绝大多数哺乳动物能表达有活性的尿酸酶（Urate oxidase, Uox），可将尿酸转化为尿囊素，尿囊素易溶于水，可随尿液排出体外，因此这些动物不会发生高尿酸血症。然而，在部分灵长类动物（大型猿类、人类）进化过程中，尿酸酶基因多次发生突变，最终失去了酶活性，导致尿酸成为嘌呤代谢的终产物（图1），从而提升了血液尿酸水平；这是因为适当升高的血液尿酸水平有助于维持直立行走所需要的血压，且有利于大脑的发育。但也正因此基因突变，结合现代人的生活、工作、饮食习惯的变化，越来越多的人群血液尿酸水平过高，又进一步引发痛风等诸多疾病。

图1 嘌呤代谢通路与进化的关系。 A 尿酸代谢方式示意图；B 尿酸酶进化示意图

该论文作者基于前期自主研发的可电离脂质分子A1-D1-5（Huang Y*, et al. Sci Adv. 2022; PCT/CN2021/094937）设计和制备了一种高效递送mRNA（mUox）并表达尿酸酶的脂质纳米颗粒体系（mUox@iLAND）。首先，体内mRNA表达及分布实验数据表明，与已上市的可电离核酸递送脂质DLin-MC3-DMA、SM-102的脂质纳米颗粒相比，A1-D1-5脂质纳米颗粒（iLAND）表现出相当甚至更优的核酸递送能力（图2）。

图2 与DLin-MC3-DMA以及SM-102相比，A1-D1-5表现出相当或更优的核酸递送效率

进一步对小鼠肝脏进行切片分析，用FITC标记的鬼笔环肽对肝脏各类细胞的骨架进行染色，以区分肝实质细胞（星号）与非实质细胞（箭头）。结果显示，脂质纳米颗粒iLAND经过静脉注射后可将mRNA递送至肝实质细胞中，这进一步揭示了iLAND在肝脏积累主要是通过脂质纳米颗粒主动进入肝实质细胞，而非通过被动清除作用进入Kupffer细胞等其它肝细胞（图3）。

图3 iLAND通过主动靶向肝实质细胞在肝脏积累。

星号代表肝实质细胞，箭头代表非实质细胞（包括Kupffer细胞、星状细胞等）
进一步，该工作还自主建立了一种新的高尿酸血症动物模型，与文献报道的其它高尿酸血症动物模型（仅能在数小时内维持较高的血尿酸水平）不同，该新模型的血尿酸浓度可在数周内稳定维持在高水平。通过持续监测血尿酸水平，mUox@iLAND在两种小鼠高尿酸血症模型中均表现出了良好的降尿酸效果，实验终点对小鼠肝脏及血清分别进行非靶向代谢组学分析，结果进一步验证了mUox@iLAND的治疗效果和安全性（图4）。

图4 mUox@iLAND在高尿酸血症小鼠模型中表现出良好的降尿酸效果和安全性

不同于市面上的其它降尿酸药物（需每天口服），mUox@iLAND经单次静脉注射后，可主动靶向到肝实质细胞并重新表达尿酸酶，尿酸酶可将动物体内微溶于水的尿酸进一步转化为易溶于水的尿囊素，从而有效降低血尿酸水平、且维持在与健康动物相当的水平，实现了高效且安全的治疗（图5）。相信随着脂质纳米颗粒递送技术、mRNA序列优化技术的不断改进，将可进一步提高药物的有效作用时间，降低患者用药频率，提高患者的依从性。

图5 mUox@iLAND经单次给药后可实现安全高效的降尿酸效果

该文的通讯作者为北京理工大学黄渊余教授，第一作者为北京理工大学生命学院/前沿交叉科学研究院在站博士后张萌洁博士、已出站博士后Abid Hussain博士。该工作得到了北京炫景瑞医药科技有限公司、澳门大学、国家纳米科学中心等单位的帮助和支持；得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金等基金的资助。