Q1.提交新药临床试验申请(IND)时，申办方需要了解什么？（注册相关）
商业IND的申办方通常需要通过FDA的电子提交网关(ESG)以电子通用技术文档(eCTD)格式提交IND，而非商业IND (也称为研究者发起的IND)的eCTD格式是可选的。
商业IND通常是指申办方(通常是企业实体)打算最终通过提交上市申请将产品商业化的IND。在这种情况下，申办方应在FDA 1571表格的6B栏选择“商业IND”。如果FDA明确申办方打算在以后将产品商业化，FDA也可能将IND指定为商业IND。
相比之下，非商业IND是指不打算用于商业分销的产品的IND，包括研究和研究者发起的IND。 非商业IND的申办方通常可以是个人研究者、学术机构或非营利实体。在这些IND中提出的研究通常用于研究，并可能导致在同行评审期刊上发表文章。
商业IND和非商业IND提交的一个区别是，商业IND必须按照FD&C法案第745A(a)(2)条的eCTD要求提交，而非商业IND鼓励但不要求以eCTD格式提交。 然而，当研究IND的申办方提交第二阶段或第三阶段临床方案时，申办方应选择“商业”或以其他方式提交一份说明，以及一份方案，解释为什么他们的第二阶段或第三阶段方案仍然仅用于研究。如果第二阶段或第三阶段IND不被视为非商业IND，则eCTD要求将适用。
Q2.原始IND提交中包含哪些重要内容？（注册相关）
除了所需的FDA 1571表格外，还应包括一封信封，可以寄给OTP，无需具体姓名。信中应以粗体字说明提交的是一份原始IND申请，并应简要说明研究内容、产品名称(不鼓励使用公司名称，例如PMN201、BS648、S103A26)、产品描述和作用机制。方案的标题和拟定的适应症也应包括在内。如果允许IND授权代表(在FDA 1571表格中确定的人员)以外的个人与FDA就IND进行沟通，强烈建议申办方列出IND的所有授权联系人。如果在提交IND之前举行了INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER/CDER ProducTs (INTERACT)和/或pre-IND会议，则应在信封中提及具体什么会议。
对于交叉引用其他IND或在其他申请中提交的信息的IND，申办方必须在原始IND提交中包括来自交叉引用IND或文件(例如，主文件(MF))申办方的授权函(LOA)。 这使得FDA可以审查新IND的相关信息。在LOA中，申办方必须按名称描述合并的材料；参考编号(例如IND、MF或其他编号(例如，生物制品许可申请(BLA)))；以及信息的卷号和页码。LOA还应包括申办方名称、产品名称和参考材料的性质。
请注意，活动文件和非活动文件都可以交叉引用，但申办方必须始终交叉引用信息的原始来源。 这意味着，如果申办方交叉引用了一个引用了另一个提交的IND，则申办方必须包括来自交叉引用的IND及其引用的另一个提交的LOA。 例如，如果IND 123交叉引用IND 456，IND 456交叉引用IND 789，则必须向IND 123提交来自两个交叉引用IND的LOA。
IND提交中需要的其他信息包括：总体研究计划；商业IND或多中心试验的研究者手册(IB)；研究药物标签；交叉引用先前由同一位申办方提交的信息；以及环境评估或分类排除声明。IND提交还应包括以前的往来信件(如果适用) (例如，pre-IND或INTERACT会议往来信件)。
还请注意，IND提交必须使用英语。 根据21 CFR 312.23(c)，申办方必须提交一份准确完整的英文翻译，翻译IND中每个非英文部分。申办方还必须提交一份提交英文翻译的每份原始文献出版物的副本。
Q3.原始IND和IND修订中包含哪些监管表格？（注册相关）
申办方提交IND提交时需要FDA 1571表格。 该表格包含申办方承诺按照所有适用的监管要求进行调查，并且必须由申办方或授权代表签署。 请注意，对于不在美国居住或没有营业地点的申办方，IND需要包含在美国居住或有营业地点的律师、代理人或授权官员的额外签名。1571表格还提供了提交内容的概述，并由CBER的文档控制室工作人员和监管项目经理(RPM)使用，将提交内容路由到适当的办公室和审查小组。
请在CTD提交的模块1中包含管理文件，例如FDA 1571表格、审查指南、交叉引用授权函、分类排除声明和标签信息。应简要说明提交内容及其内容。当向IND提交制造变更的修订时， 应清楚地描述修订的目的并突出显示拟议的变更。对于包含大量或重大变更的IND修订(例如，制造工艺、关键质量属性(CQA)的检测、新制造场所或制造商等)，FDA建议申办方包含一份“审查指南”，如FDA的eCTD技术一致性指南：技术规范文件中所述， 或一份跟踪所有变更的文件，并且申办方应留出足够的准备时间(例如，30天)，以便FDA在发布新批次的临床试验材料之前进行审查，如CMC GT IND指南中所述。 必须提交一份已签署的FDA 3674表格副本， 其中包含申办方已遵守PHS法案第402(j)条规定的临床试验注册要求的证明(如果适用)，并包含相应的国家临床试验控制编号。
Q4.评估CGT研究产品的原始IND的一般流程是什么？（注册相关）
30天IND审查流程的第一阶段从FDA收到IND开始。文档控制中心处理提交内容，并将提交通知发送给OTP，然后OTP确认提交内容在正确的办公室。然后将RPM分配给IND，并执行管理审查以确保提交内容似乎完整。然后，RPM验证申办方的授权代表是否具有安全的电子邮件，并通过电子邮件向代表发送确认函。
IND审查第二阶段包括从每个学科(包括CMC、PT和临床)分配审查员。根据需要分配其他专家(例如，生物统计学、生物信息学、临床结果评估)。此阶段也称为IND互动审查阶段，包括学科审查员进行的安全审查。根据需要请求咨询，这可以是内部的(在CBER内)或外部的(例如，药物评估和研究中心(CDER)、设备和放射健康中心(CDRH)等)。如果审查小组或特定学科发现IND中缺少信息或需要澄清任何信息，RPM会通过电子邮件向申办方发送信息请求，也可能会请求非正式会议。
在第三阶段，IND通常被确定为可以安全进行或被置于临床暂停状态。可以举行内部会议来讨论这些决定，学科主管审查并同意IND的决定。然后，RPM通过电话、语音邮件或电子邮件向授权联系人发出指令，通知申办方IND是否被认为可以安全进行或FDA是否将IND置于临床暂停状态。IND在FDA收到IND后30个日历天生效，除非FDA通知申办方IND中描述的试验受到临床暂停，或者FDA提前通知申办方试验可以进行。
如果IND被置于临床暂停状态，RPM会通过电话、语音邮件或电子邮件通知申办方。在发出此通知后，审查小组会为临床暂停函提供具体意见，解释暂停的依据， 例如导致IND被置于临床暂停状态的具体缺陷以及申办方需要采取哪些措施来解除暂停。这些意见将发送给主管审查和同意，必要时举行内部会议。RPM会在暂停决定日期后30天内发出信函。 另一方面，如果IND可以安全进行，RPM通常会发送一封电子邮件，传达该信息，申办方可以使用该信息作为其他实体(例如机构审查委员会(IRB))可能需要的官方信函。非暂停意见将在单独的通信中发送。当允许IND进行时，CBER不会向申办方发送信函。
Q5.申办方应了解通过电子提交网关提交的申请的提交跟踪编号吗？（注册相关）
受FD&C法案第745A(a)条电子提交要求约束的申请的申办方必须按照该法规要求的电子格式以eCTD格式提交其申请。 大多数提交内容通过FDA的ESG以电子方式发送，ESG是FDA范围内接受电子监管提交内容的解决方案。FDA ESG能够安全地提交上市前和上市后的监管信息以供审查，并且是向FDA以电子方式发送信息的中心传输点。
CBER在收到eCTD提交的原始提交内容(例如，IND或BLA)之前会预先分配一个跟踪编号，以自动接收和处理提交内容。跟踪编号包含在电子提交的XML主干中，以及FDA的可填写PDF版本的FDA 356h表格或FDA 1571表格中，用于电子BLA和电子IND提交。根据请求，CBER将在电子提交的目标接收日期前不早于4周向申办方/申请人发出跟踪编号。当申办方/申请人请求INTERACT或pre-IND会议的预提交(PS)编号，或没有相关IND的D类会议的PS编号时，CBER监管运营办公室信息学部(RIB)应在请求后2个工作日内提供该编号。
申办方/申请人对预分配编号的请求应通过电子邮件发送至cberrib@fda.hhs.gov。请求应包括申办方/申请人名称和地址；主要联系人姓名和电话号码；生物制品名称(不鼓励使用公司名称(例如，PMN 201、BS648、S103A26))和适应症；以及预计提交日期。
申办方应在以下位置包含跟踪编号：(1)提交文件的封面(2)以eCTD格式提交的XML主干(3) PDF FDA 356h表格或FDA 1571表格(4)所有未来的往来信件和提交内容。
请注意，在CBER中，PS编号(用于pre-IND会议)和IND编号(用于IND提交)是分开的。准备IND提交的申办方不应重复使用其PS编号，而应通过联系RIB (cberrib@fda.hhs.gov)请求IND编号。
Q6. INTERACT和pre-IND会议之间有什么区别？（注册相关）
INTERACT是指在产品开发早期举行的特定时间会议。INTERACT会议的适宜时间通常应为申办方已确定将在临床研究中评估的研究产品，并使用预期的研究产品进行了一些初步的临床前概念验证(POC)研究，但尚未设计和进行最终的毒理学研究。
FDA的网页上讨论了有关产品开发状态是否过早或过晚而无法参加CGT的INTERACT会议的注意事项。 有关开发计划是否有资格参加INTERACT、如何请求INTERACT会议以及将会议请求发送到何处的更多详细信息，请参阅FDA的“SOPP 8101.1：与药物和生物制品申办方和申请人的监管会议”。 此外，申办方可以将会议请求通过电子邮件发送至cberdcc_emailsub@fda.hhs.gov，并将OTPRPMS@fda.hhs.gov抄送给监管管理人员。
pre-IND会议的主要目的是让申办方在提交IND之前获得有关其产品开发计划的反馈。pre-IND会议是获得有关非临床研究设计、初始临床研究设计以及启动人体研究所需的产品制造和质量控制的反馈的机会。会议还可以提供一个机会来讨论在儿科人群中研究产品的计划，制定目标产品概况的策略，确定任何自然史研究的设计和结果，并讨论在IND中呈现和格式化数据的最佳方法，以及其他可能相关的主题。
以下情况说明何时适合举行pre-IND会议：(1)申办方已确定用于临床研究的制造工艺，并已开发检测方法和初步批次放行标准(2)申办方已完成POC，可能还完成了一些初步的非临床安全/毒理学研究，并希望进行最终的毒理学研究(3)申办方的问题涉及IND支持的CMC、PT和/或临床试验设计问题。
Q7.申办方应如何准备INTERACT和pre-IND会议的简报包并提出请求？（注册相关）
INTERACT会议请求和简报包应通过FDA的ESG提交，或通过电子邮件发送至cberdcc_emailsub@fda.hhs.gov。OTP在收到请求后不会发送确认电子邮件或信函。如果会议请求获得批准，OTP打算在请求后21天内发送会议确认函，并在75天内安排会议。INTERACT会议通常安排为电话会议。同样，OTP打算在21天内传达会议拒绝信息，并说明拒绝理由。
INTERACT简报包应与会议请求一起提交，长度不超过50页。该包应包括与产品相关的摘要信息、申办方需要咨询的相关问题 以及包中所包含问题的充分背景。 该包应包含CMC制造工艺、表征和批次放行的高级描述。对于非临床部分，申办方应包括使用研究产品进行的动物研究的详细摘要，以及对任何其他计划的POC研究的讨论， 包括预期患者人群的方案大纲。临床部分应包括对拟定适应症、目标患者人群、可用治疗方法、自然史数据摘要和首次人体(FIH)研究方案的简要概述。
Pre-IND会议请求和简报包应通过FDA的ESG提交，或通过电子邮件发送至cberdcc_emailsub@fda.hhs.gov。 会议请求应包括具体会议目标清单和按学科分组的草案问题(例如，CMC、PT等)。
OTP在收到pre-IND会议请求后不会发送确认电子邮件或信函。如果会议请求获得批准，RPM打算在请求后21天内发送会议确认函，并在60天内安排会议。同样，会议拒绝信息也会在21天内传达，并说明拒绝理由。
请注意，pre-IND会议请求不应以IND编号提交。所有pre-IND会议请求都应以PS编号提交。希望获得预先分配的PS编号的申办方应联系RIB，地址为cberrib@fda.hhs.gov。
pre-IND简报包应在预定的pre-IND会议或仅书面答复日期前至少30天提交。pre-IND简报包通常为50至100页，应包含最多10个目标问题(包括子问题)，这些问题直接解决了有关产品开发计划的担忧。
Q8.什么是D类会议，申办方应如何请求D类会议？（注册相关）
D类会议是指侧重于一系列狭隘问题(不超过两个重点主题)的会议，并且不需要三个以上学科或部门的参与。D类会议应在开发的关键时刻提出请求，在这些时刻需要对开发计划的关键问题做出决定。
根据PDUFA正式会议指南草案，以下示例说明何时适合举行D类会议：(1)正式会议后提出的一个后续问题，该问题提出了一个新问题(即不仅仅是关于先前会议的FDA答复的澄清问题) (2)申办方正在寻求FDA意见的狭隘问题，只有少数(例如，总共三到五个)相关问题(3)有关不需要广泛、详细建议的创新开发方法的一般问题
D类会议请求和简报包应通过FDA的ESG提交，或通过电子邮件发送至cberdcc_emailsub@fda.hhs.gov。 如果会议请求获得批准，OTP打算在请求后14天内发送会议确认函，并在50天内安排会议。
在简报包中，申办方应包括与产品或问题相关的摘要信息，以及包中提出的问题的充分背景部分，以及问题清单(不超过三到五个问题，包括关于一到两个重点主题的子问题)。
如果会议范围广泛或包括需要三个以上学科或部门参与的复杂问题，则D类会议可能会转换为B类或C类会议。FDA将通知申办方，FDA将把D类会议转换为适当的会议类型，申办方可以撤回其初始请求或接受FDA的会议转换，而无需提交新的请求。
Q9. FDA是否建议举行pre-BLA会议，如果申办方选择请求举行pre-BLA会议，简报包中应包含哪些内容？（注册相关）
在提交BLA之前，FDA建议申办方在开发的后期与FDA举行pre-BLA会议。 会议的主要目的是为了确保申办方和FDA在产品开发计划方面保持一致，确定任何重大未解决的问题，并最大限度地减少申办方在提交拟议上市申请时出现重大审查问题的可能性。 此类交流的主要目的是发现任何重大未解决的问题；确定申办方所依赖的足以证明产品有效性的充分且良好控制的研究；确定正在进行或需要进行的研究的状态，以评估儿科安全性和有效性；使FDA审查员熟悉将在上市申请中提交的一般信息(最高级别研究结果和技术信息应包含在pre-BLA简报文件中)；讨论适当的数据统计分析方法；讨论在上市申请中呈现和格式化数据的最佳方法；并讨论检查和设施相关信息。
通常，对于计划提交原始上市申请的特定产品或适应症，只会举行一次90分钟的pre-BLA会议。pre-BLA会议应是多学科的；通常不会批准特定学科的CMC或临床pre-BLA会议。
会议请求
申办方应将会议请求作为对现有IND的修订提交。 会议请求应包括会议的具体目标清单以及按学科分组的问题清单。会议请求应包含足够的信息，以便FDA评估会议的潜在效用并确定讨论拟议议程项目所需的FDA人员。
会议请求应在预计提交BLA日期前至少4个月提交。在收到请求后，OTP将根据PDUFA正式会议指南草案[Ref. 13]中更详细的描述，确定该请求是否适合举行pre-BLA会议(即，申办方是否已准备好举行pre-BLA会议)。 如果会议请求获得批准，RPM打算在请求后21天内发送会议确认函，并在60天内安排会议。确认函将包括会议日期、时间和简报包截止日期。如果会议被拒绝，将提供拒绝理由。
简报包
申办方应在预定的会议前至少30天提交简报包。 根据经验，为了促进会议取得成果，我们建议简报包中包含不超过15个问题或子问题。 重要的是要提供足够的信息来支持包中的问题。
OTP不会承诺审查超过250页的包或回答需要审查大量材料的问题。 简报包内容应包括PDUFA正式会议指南草案中详述的所有要素。
Q10. FDA对提交给有效IND的新信息或修订信息的反馈时间表是什么？（注册相关）
申办方定期提交修订，以提醒FDA其开发计划的变更。IND中的CMC信息描述了申办方承诺按照IND中或交叉引用的IND或MF中所述对研究产品进行制造和测试。 如果制造变更可能会影响产品质量，FDA认为制造变更是必须在IND信息修订中提交的基本信息(21 CFR 312.31(a)(1))。 申办方应在将变更后的产品用于临床研究之前提交此类修订以供FDA审查。
新的或修订的临床方案可以实施，前提是申办方已将变更提交给FDA审查，并且变更已获得负责审查和批准该研究的IRB的批准。 申办方可以按任何顺序遵守这两个条件。 提交给有效IND的包含新的或修订方案的修订没有相关的审查时间；只要满足21 CFR 312.30中的要求，申办方就可以实施方案，而无需等待FDA完成审查。
如果申办方希望FDA对提交内容发表评论，包括在申办方启动方案或实施制造变更之前，应提出此类评论请求，并附上申办方希望FDA解决的具体问题。 还应说明申办方打算何时启动新方案或实施变更。尽管OTP努力提供及时的反馈，但在特定时间范围内提供意见的能力可能取决于几个因素，包括请求反馈的复杂性和/或相互竞争的优先事项。因此，如果需要此类反馈，申办方应确保他们在计划实施变更(例如方案或制造变更)之前，尽早提交新的或修订的信息。
Q11.符合条件的BLA何时开始滚动审查，模块提交的时间是什么？（注册相关）
滚动审查是指FDA可以在申办方提交完整的BLA之前考虑审查BLA的部分内容。
如果一种药物获得了快速通道、突破性疗法或再生医学先进疗法(RMAT)的称号，并且满足某些标准，则该药物可以接受滚动审查；但是，FDA仍然必须同意滚动审查。 通常应在pre-BLA会议的信息包中包含提交申请部分内容的请求。申办方还应提交对其IND的修订，说明拟议的提交时间表，包括提交每个完整模块的日期。在审查修订后，FDA将表明其对滚动审查的决定。
如果FDA同意滚动审查，FDA通常只会接受模块3、4和5的完整模块。 鉴于模块1和2的内容及其与其他模块的关系，FDA通常也可以接受模块1和2的选定部分。 例如，申办方最初可以提交完整的模块5以及模块1和2的相关部分，然后提交完整的模块4以及模块1和2的相关部分，最后提交完整的模块3以及模块1和2的剩余部分。 如果FDA同意滚动审查，从首次提交BLA内容到最终提交以完成BLA的时间不应超过12个月。
FDA的审查时间从收到最终模块之日开始。 在申请人通知FDA已提交完整的BLA或NDA之前，审查时间不会开始。
Q12.自体和同种异体供体资格考虑因素之间有哪些区别？（工艺质量）
对于用于制造自体产品的细胞和组织，不需要根据21 CFR1271.50确定供体资格，也不需要根据21 CFR1271.75、1271.80和1271.85进行供体筛查或检测。 然而，制造商必须在产品上包含适用的所需标签。 例如，对于拟用于自体使用的产品，制造商必须在产品上醒目标注“仅限自体使用”的声明。 再举一个例子，除非按照21 CFR1271.75、1271.80和1271.85执行所有其他适用的供体筛查和检测，否则制造商必须在产品上醒目标注“未评估传染性物质”的声明。 此外，FDA建议制造商为自体疗法至少包含两个唯一标识符(例如，供体识别号(DIN)、产品跟踪号等)，以最大限度地减少潜在的混淆。
对于同种异体供体材料，制造商必须根据21 CFR1271.75、1271.80和1271.85的规定，根据供体筛查和检测的结果确定供体是否合格。 负责人必须确定并记录细胞或组织供体的资格。 请注意，筛查和检测是两个不同的组成部分。筛查需要审查相关的医疗记录，以了解相关传播性疾病病原体和疾病的风险因素和临床证据，以及与异种移植相关的传播性疾病风险。
相关的医疗记录是指一组文件，其中包括：(1)当前的供体病史访谈；(2)当前的尸体供体身体评估报告或活体供体体格检查报告；以及(3) 21 CFR 1271.3(s)中列出的其他可用记录。 检测是在供体的样本(通常是血液)上进行的。必须按照制造商的使用说明，使用FDA许可、批准或清除的检测试剂盒进行检测，并且必须在经临床实验室改进修正案认证的实验室或经医疗保险和医疗补助服务中心确定的同等实验室中进行。 供体样本必须在从供体身上获取细胞或组织时或在获取前或获取后最多7天内收集以进行检测，但外周血干细胞/祖细胞或骨髓供体除外，在这种情况下，用于检测的样本可以在获取前最多30天内收集。
Q13.产品表征测试和放行测试之间有什么区别？（工艺质量）
表征测试提供有关产品的信息，而放行测试表明产品质量(安全性、特性、纯度和效力)可接受。 放行测试是产品规格的一部分，产品规格确定了药品必须满足的一组标准才能被视为可接受用于其预期用途。 规格应包括放行测试清单、分析程序参考以及适当的验收标准(AC)，验收标准是所述测试的数字限值、范围或其他标准。 在对该药物启动第二阶段或第三阶段临床研究之前，必须对放行测试进行确认，测试必须具有预先定义的AC，并且测试必须符合现行药品生产质量管理规范(cGMP)。 相比之下，表征测试不需要进行确认，也不需要有AC或符合cGMP的测试和放行以供分发的要求。 放行测试必须在提交BLA之前进行验证。
放行测试结果应在产品的分析证书(COA)上报告，而表征测试结果不应在COA上报告。 放行和表征测试结果都应记录下来，并在CTD模块3的相关位置提交给IND申请或BLA。
FDA建议对DS和DP进行表征测试。 从表征测试中获得的信息对于多种目的都很有价值，包括确定CQA， 指导分析检测方法的开发，以及在制造变更后评估产品的可比性。
适当的表征测试取决于产品类型的独特特征。 例如，基于细胞的产品的表征测试可能包括对细胞表面表型标记的扩展评估，例如与免疫细胞激活、分化和耗竭相关的标记。 对于腺相关病毒载体，示例可能包括通过二代测序对衣壳中非载体DNA杂质进行表征、载体基因组大小分析以及通过质谱法检测衣壳氨基酸修饰。 对于组织工程医疗产品，示例可能包括生物力学测试以评估血管移植物在不泄漏的情况下耐受重复穿刺的能力、渗透性测试以评估皮肤移植物的特性，或整个细胞支架结构中的细胞分布。
有些测试对于确认产品放行前的安全性是必要的，但不会在最终产品上进行；此类样本应在必要且适当的制造步骤中获取。 例如，应在细胞培养收获材料上进行支原体和外源因子的检测，然后再进行进一步加工。应在最终贴标容器中的制剂产品上进行无菌、内毒素和特性检测，以确保不会发生微生物污染和产品混淆(例如在最终DP制造步骤中可能发生的混淆)。
Q14.应提交哪些有关关键质量属性的信息？（工艺质量）
在IND中，申办方应描述与产品性能相关的质量属性，包括DS、DP、中间体和辅料的属性。 这些质量属性包括产品的物理化学或生物学特性，例如用于确定剂量单位的强度、基因型或表型变异、生物活性或效力，和/或免疫活性。CQA是质量属性的一个子集。 尽早确定产品的CQA至关重要，尤其是在申办方计划在产品开发过程中进行制造变更时，因为完善的CQA通常对于评估不同版本产品之间的分析可比性是必要的。
鉴于CGT产品的复杂性，确保产品的效力可能是开发过程中更具挑战性的方面之一。为了帮助制造商满足IND和BLA的效力要求，FDA在其指南草案“细胞和基因治疗产品的效力保证：行业指南草案”中向制造商提供了建议。
FDA承认，在产品开发的早期阶段，当产品质量尚未得到充分了解时，理解和定义与研究产品的临床性能相关的产品特征可能具有挑战性。 因此，FDA建议申办方在早期临床开发期间评估一些产品特征，以帮助识别和理解CQA。
在传统的产品开发中，产品的CQA在临床开发的每个阶段都会进行评估，并且许多DP批次的表征数据可以与临床结果相关联。 对于罕见疾病，开发计划的某些方面，例如有限的群体规模和制造的批次较少，可能会使遵循传统的产品开发策略具有挑战性。
Q15.如何证明分析方法适用于首次人体试验？（质量方法）
对于首次人体研究，IND应包含对用于评估产品（药物产品、药物物质和成分）质量的每种非药典分析方法的描述，并对其分析性能特征（即准确度、重现性、灵敏度和特异性）进行评估，以证明该方法适合其用途。 更多信息可以在FDA的指南“药物和生物制剂的分析程序和方法验证”中找到。
为了确保产品安全，包括微生物测试，即使是最初的IND提交，所执行的测试也应具有足够的性能。 值得注意的是，为了确保基因治疗(GT)产品的安全性，申办方应在开始临床研究之前对用于确定剂量（例如，通过定量聚合酶链反应(qPCR)测定的载体基因组滴度、转导单位、噬斑形成单位、转导细胞）的分析方法进行验证。 在申办方的IND提交中，应提供对验证方案（例如，样品；标准品；阳性/阴性对照；参考批次；和评估的对照，例如操作员、试剂、设备、日期）和支持分析方法的准确度、精密度、灵敏度和特异性的数据的详细描述。
许多药物物质/药物产品的放行测试都是药典的，它们的分析性能特征已经确定。 但是，要使方法被视为药典方法，它们应在美国药典/国家处方集(USP/NF)药典中找到。 如果申办方计划参考其他药典来支持方法的适用性，则申办方应提供有关如何执行这些方法以及它们是否具有与相应的USP方法相同的性能特征的详细信息。
产品的最终验收标准预计要到临床开发结束时才能确定。
Q16.过程表征和验证应在什么规模下执行？
商业化生产工艺的验证应得到商业规模批次数据的支持。 通常，缩小模型不适用于工艺性能验证(PPQ)。 但是，可以在工艺设计和表征阶段使用缩小模型来评估工艺变异性并确定适当的工艺参数。 申办方应证明缩小工艺的有效性，并且缩小版本应尽可能代表预期的商业化生产工艺。
Q17.工艺验证推荐多少个工艺性能验证批次？
PPQ没有推荐的固定批次数。 通常，对产品和生产工艺的更多了解和知识可以减少验证生产工艺性能所需的PPQ批次数。PPQ批次数应根据风险评估确定，并且应足以证明连续运行的生产工艺按预期执行，并始终如一地生产出符合验收标准的产品。
Q18.制造商应如何评估变更前后产品的可比性？
在评估变更前后产品的可比性时，请考虑FDA指南“人细胞和基因治疗产品的制造变更和可比性”中的建议。FDA建议申办方请求与FDA讨论制造变更及其对可比性的影响。
Q19.首次人体研究需要哪些稳定性信息？
为了支持首次人体研究，应提供支持药物产品预期储存条件和持续时间的稳定性数据。 这些数据应基于从至少三个独立生产的批次中获得的结果。
Q20.申办方在准备提交BLA时应考虑哪些CMC问题？
具体的CMC问题取决于产品开发的阶段。 在开始I期研究之前，必须提供非临床和CMC安全性测试数据，以及基本的产品和工艺表征数据。 产品开发活动可以逐步实施，但应与临床开发同步进行。 对于BLA提交，生产工艺和所有为支持产品质量而执行的分析方法都必须经过验证， 并符合21 CFR 610中的规定。 对于分析方法，FDA建议申办方在整个产品开发过程中评估分析性能。
研究性和获批药物（包括生物制品）的生产必须符合CGMP，这是联邦食品、药品和化妆品法案(FD&C法案)第501(a)(2)(B)条的要求。 例如，药物产品生产必须符合FDA关于成品药品的CGMP法规(21 CFR第211部分)，但大多数I期研究性药物免于遵守第211部分的要求。
此外，CMC开发（包括工艺和分析方法控制以及符合CGMP，如21 CFR 210和211中所述）应与临床开发同时进行。BLA必须包含（除其他信息外）证明产品符合安全性、纯度和效力要求的数据、对生产方法的完整描述以及通过数据期确定产品稳定性的数据。 必须进行以满足CGMP的工艺表征和验证研究概述在21 CFR 211 Subpart F -生产和工艺控制中。
Q21.关于某些细胞和基因治疗产品的非临床研究中选择合适的动物物种，FDA有哪些建议？
在为非临床药理/毒理学研究选择动物物种时，关键考虑因素包括研究性CGT产品在该物种中是否具有药理活性、使用预期临床递送装置或程序进行产品给药的技术可行性、动物和人类之间在给药途径和产品预期到达的目标解剖部位的生理和解剖学可比性，以及所选物种对产品潜在毒性的敏感性。
细胞治疗(CT)产品的具体考虑因素包括物种/品系支持CT产品存活和植入的能力，或合适的类似动物产品的可用性。 基因治疗产品的其他考虑因素包括该物种对载体的允许性或易感性、载体转导概况以及对载体和表达的转基因的药理反应。FDA支持3R原则（即减少、优化和替代动物使用），以鼓励在非临床开发项目中明智地使用动物。 如果申办方希望使用他们认为合适、充分、经过验证且可行的非动物测试方法，FDA鼓励他们与我们协商。FDA将考虑这种替代方法是否可以评估其与动物测试方法的等效性。
Q22. FDA对选择用于评估CGT产品活性的药理学研究的动物模型是否有具体建议？
申办方应考虑特定动物或疾病模型与目标患者群体的生物学相关性。 这可能取决于产品的特性、拟议的临床适应症以及在为药理学研究选择动物模型时使用预期临床递送装置或程序的可行性。 申办方应在IND前和IND提交文件中提供选择动物模型/物种的科学依据。 应提供关于每种动物模型的生物学相关性的全面讨论以及支持数据。 这应包括但不限于以下内容：
在每种动物模型中观察到的疾病表型或损伤的进展；每种模型的寿命；动物模型与拟议患者群体之间的异同（例如，病理生理学、生物化学、功能变化等）；产品给药时间相对于疾病发作和进展的时间，因为它与拟议的患者群体有关，以及与动物和人类的递送方法和目标解剖部位相关的解剖学和生理学的描述疾病动物模型的选择应以科学为基础，并允许申办方和FDA评估预期临床产品的安全性和生物活性。
Q23.如果没有可用的疾病动物模型来评估研究性产品，应该采取什么方法？
当目标疾病的动物模型不可用或研究性CGT产品与动物模型不兼容时，申办方应提供来自其他来源的支持数据。 一些例子包括体外研究、计算机模拟研究、使用类似动物产品的体内研究，以及来自评估相关产品或适应症的研究的相关非临床或临床数据。
申办方应整合这些数据，以建立充分的科学依据来支持拟议的临床试验。 如果没有可用的目标疾病动物模型来评估CGT产品的活性和安全性，则通常在健康动物中进行关键安全性研究，以确定与CGT产品或给药程序相关的潜在毒性。
Q24.即使存在动物模型，替代测试方法或新方法方法是否可以代替动物研究？
任何研究性产品的非临床项目都应根据范围、复杂性和总体设计进行个性化定制。 应在与FDA的早期沟通会议期间提交任何潜在替代方法（例如，体外或计算机模拟测试）的提案及其理由。FDA对以科学为后盾并产生科学有效数据的替代方法持开放态度，并将考虑在特定使用情况下是否可以使用此类替代方法代替动物测试方法。
Q25.在评估人CGT产品和类似动物CGT产品的相似性时，需要考虑哪些重要方面？
在动物身上评估预期临床产品可能并不总是可行的。 这可能是由于在动物模型中施用人类特异性CGT产品后潜在的异种反应，或人类和动物物种之间转基因产物或靶标的同源性差异。 因此，根据产品类型的不同，在动物研究中使用类似的动物产品可能是一种合适的替代方案。 类似的动物产品应尽可能代表预期的临床人产品。
应在IND前和IND提交文件中提供类似动物产品与预期临床产品之间的充分比较。 根据CT产品类型的不同，此比较应包括但不限于以下特征：产品特性、细胞类型、细胞表型、功能、生产（即程序、配方、稳定性、效力）和其他关键质量属性。 对于GT产品，其他考虑因素可以包括例如载体/转基因序列、靶标特异性和/或转基因表达水平。 是否可以使用从类似动物产品的体外和/或体内非临床评估中生成的数据作为比较需要根据具体情况进行考虑。
Q26.关于在首次人体试验前进行致瘤性研究，FDA有哪些建议？
在首次人体临床试验中施用研究性CGT产品之前评估致瘤性潜力取决于研究性CGT产品的类型。 例如，在确定是否需要评估CGT产品的致瘤性潜力时，应考虑CT产品的分化状态、体外细胞操作的程度、遗传物质整合到宿主基因组的可能性、GT产品中表达的转基因以及体内分布和持续存在情况。 对于具有异常细胞增殖、分化和畸胎瘤形成潜力的多能干细胞衍生产品，通常需要进行致瘤性研究。 申办方可以在专门的研究中或作为非临床安全性/毒理学研究的一部分进行致瘤性测试。 用于体内评估致瘤性的动物物种/品系应允许在通过计划的临床给药途径施用研究性产品后，该产品能够植入并长期存活。
致瘤性研究中包含的动物数量应足以收集所有方案规定的参数并检测低频事件。 因此，重要的是要确保对大量动物进行随访直至计划的牺牲时间，以便进行有意义的数据解释。 致瘤性研究的研究持续时间和适当的牺牲时间点的选择应基于研究性CGT产品的体内分布和持续存在情况。 申办方应确定任何检测到的肿瘤的细胞来源（即，它们是源自宿主细胞还是供体细胞）。 应注意，类似的动物产品通常不适合进行致瘤性测试。 如果申办方认为不需要进行致瘤性研究，他们应在提交给OTP的文件中提供科学依据和支持数据以供审查。
Q27.为什么概念验证数据对CGT产品很重要？FDA能否提供有关在进行临床试验之前需要多少以及哪种类型的概念验证数据的详细信息？
概念验证(POC)研究对于评估生物活性、确定给药途径的可行性以及为在目标临床人群中使用研究性CGT产品提供理论依据非常重要。POC研究通常描述研究性CGT产品的推定作用机制，并有助于确定初始临床试验的潜在活性剂量范围和优化给药方案。
获得POC数据后，申办方可以讨论这些数据的充分性和计划的关键毒理学研究方案的详细信息，这在IND前会议上可能会有所帮助。 如果提交的POC数据不足以支持计划的非临床研究，则可能会要求申办方进行额外的POC研究。 此外，POC研究的数据可用于支持在儿童中开展风险超过最低限度的临床研究之前的直接获益前景。 申办方应在IND提交文件中提供每项POC研究的药理学摘要和最终研究报告。 根据对IND中POC和安全性数据的审查来确定非临床数据是否足以支持在拟议的临床试验中施用研究性CGT产品。
Q28.对于某些产品，申办方是否可以在不进行非临床毒理学研究的情况下提交IND？
IND必须包含有关药物的药理学和毒理学研究的充分信息，这些研究涉及实验动物或体外研究，在此基础上，申办方得出结论，进行拟议的临床研究是合理安全的。 非临床毒理学/安全性研究的设计应基于产品类型、给药途径和预期临床适应症。 毒理学/安全性研究对于描述在拟议的临床试验中施用研究性CGT产品的潜在风险非常重要。 有关CGT中安全性和毒理学研究的一般指南，请参阅“研究性细胞和基因治疗产品的临床前评估”指南。 如果申办方认为可以在没有进一步毒理学测试的情况下为特定产品提供有关药物毒理学研究的充分信息，则他们应在IND提交文件中讨论可用数据以支持研究性产品的安全性，以及他们认为进一步毒理学评估不必要的科学依据。
Q29.对于单剂量给药的研究性产品，关键毒理学研究的持续时间有哪些考虑因素？
评估单剂量给药的关键毒理学/安全性研究的持续时间将根据预期临床人群的产品特性和给药途径而异。 研究持续时间应参考研究性CGT产品的生物分布(BD)和持续存在情况。 这些数据可以在初步安全性和BD研究中获得。 关键毒理学/安全性研究的持续时间应足以评估潜在的急性和长期毒性，以及任何发现解决或稳定的可能性。 应包括在施用研究性产品后的多个牺牲时间点，以全面描述潜在的不良发现。 申办方应提供其理由以及支持数据，以证明其安全性/毒理学研究的剂量水平、牺牲时间点和持续时间是合理的。
Q30. FDA是否推荐某些用于细胞分布或载体生物分布研究的测试方法？
对于CT产品，已使用各种方法来评估体内细胞分布，例如用于检测放射性同位素标记细胞的成像方式、基因修饰细胞（例如，表达绿色荧光蛋白）、纳米颗粒标记细胞（例如，铁-葡聚糖纳米颗粒）或qPCR分析和免疫组织化学，以识别人类来源的细胞或核型与宿主不同的细胞（例如，性别）。 体内成像技术的一个潜在优势是，在许多情况下，可以随着时间的推移评估同一只动物，从而减少变异性并减少使用的动物数量。 如果对细胞进行修饰以能够使用此类成像技术，则应提供数据以支持CT产品的活力和功能。
对于GT产品，建议使用定量且灵敏的分析方法（如qPCR）来分析各种组织/生物体液中的载体BD和持续存在情况。 对于经PCR分析确定为载体阳性的样品，还应使用适当的方法测量转基因mRNA和/或蛋白质表达水平。 确定由载体转导产生的蛋白质表达水平可以告知产品的安全性和潜在的生物活性。
Q31.从动物到人类的剂量水平外推推荐方法是什么？
研究性CGT产品的拟议起始临床剂量水平和计划的剂量递增应得到非临床POC和安全性/毒理学研究数据的支持。 从动物到人类的剂量水平外推方法应基于例如体重、目标组织/器官体积、器官质量或表面积，具体取决于给药途径和产品类型。 研究性CGT的拟议起始临床剂量水平通常根据在疾病动物模型中进行的非临床POC研究中产品的生物活性来确定，并且还应得到非临床安全性研究的支持。 应确定在POC和毒理学研究中施用预期临床产品（或类似产品）的每种动物物种的剂量水平外推和安全裕度。
Q32.在设计CGT临床试验时，申办方需要考虑哪些重要因素？
生物制品（包括CGT）的许可需要证明这些产品“安全且有效”。 长期以来，效力一直被解释为包括有效性。FDA通常认为，根据PHS法案第351条获得生物制品许可需要提供有效性的充分证据。FDA将充分证据要求解释为通常需要两项充分且良好控制的临床研究来确定有效性，但在某些情况下，FDA可能会认为一项充分且良好控制的临床研究数据和确证性证据构成充分证据。
进行研究性产品临床试验的目的是将产品对目标病症的影响与其他影响区分开来，例如疾病进程的自发变化、安慰剂效应或观察偏差。 如果操作得当，包括适当的盲法和将受试者随机分配到治疗组或同期对照组的临床试验，以最佳地促进比较组的相似性，通常将使我们能够确定治疗效果是否归因于研究性产品。
充分且良好控制的临床研究的一些特征包括与对照组进行有效比较以提供对药物效果的定量评估、分配到治疗组和对照组的合适方法（例如，随机化），以及采取充分措施最大程度地减少偏差（例如，对研究受试者和/或评估者进行盲法）。
通常有五种类型的对照：（1）安慰剂/模拟同期对照；（2）活性同期对照，或涉及公认替代治疗的对照疗法；（3）剂量范围同期对照；（4）无治疗同期对照；以及(5)外部或历史对照。
在可行和/或合乎道德的情况下，申办方应首先考虑使用前三种对照类型之一的研究设计，每种对照类型都允许随机化和盲法，从而使研究结果基本没有偏差并且具有高度可解释性。 申办方接下来应考虑无治疗对照，因为尽管研究受试者会知道他们没有接受治疗，但他们将根据与接受研究性CGT产品的受试者相同的方案进行选择和评估。 在某些情况下，例如对于自然病程不会因其他干预措施或自发改善的罕见疾病，一项精心设计的自然病程研究可以作为可接受的外部或历史对照。 当使用安慰剂对照、活性同期对照或剂量范围同期对照时，盲法和随机化是可行的。 正在开发用于罕见疾病的研究性产品的申办方应考虑将其首次人体研究设计为一项充分且良好控制的临床研究，以便此类研究的结果可能有助于满足支持上市申请的有效性的充分证据标准。
Q33.需要进行多少项试验才能证明CGT产品的有效性有充分证据，最终目标是获得FDA许可？
FDA将充分证据要求解释为通常需要两项充分且良好控制的临床研究（每项研究本身都令人信服）来确定有效性。 两项充分且良好控制的研究结果的一致性大大降低了偏差、偶然性、特定地点或欺诈性结果导致错误结论认为产品有效的可能性。
但是，FDA可能会得出结论，一项充分且良好控制的临床研究加上确证性证据足以确定有效性。 几个因素可能与是否适合依赖一项充分且良好控制的临床研究加上确证性证据有关。 这些因素可能包括单项试验的说服力；确证性证据的稳健性；疾病的严重程度；患者群体的大小；以及进行一项以上充分且良好控制的临床研究是否合乎道德和切实可行。 此外，执行不当会导致任何设计的试验都不充分或控制不当，并且无法支持有效性充分证据的结论。
Q34.当使用替代终点作为后期临床试验的主要结局指标以支持CGT产品的批准时，申办方应考虑什么？
对于CGT的批准，无论是通过传统批准还是加速批准，产品必须“安全、纯净且有效”， 并且必须有充分的有效性证据。 与加速批准相比，对于传统批准，FDA接受直接反映有意义的临床获益（即，研究参与者的感受或功能，或他们的生存时间）的临床终点或经过验证的替代终点（即，已显示可预测特定临床获益的终点）。 对于加速批准，FDA接受已证明对合理可能预测临床获益的替代终点或中间临床终点（可在不可逆转的发病率或死亡率之前测量的临床终点，并且合理可能预测临床获益）有影响的证据。 对于根据加速批准程序批准的产品，FDA要求进行上市后试验以验证预测的临床获益。 临床结局对患者的重要性以及在合理持续时间的试验中显示治疗效果的可行性是我们评估临床结局的主要考虑因素。
临床终点与替代终点
临床获益是指在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果。 临床终点直接衡量医疗产品的治疗效果，并评估患者的感受、功能或生存时间。 替代终点是一种标记物，例如实验室测量值、体征、放射线图像或其他测量值，在临床试验中用作患者感受、功能或生存方式的直接测量值的替代物。 替代终点不是临床获益的直接衡量标准；然而，对替代终点的治疗效果可以预测治疗的临床获益。 根据支持测量值预测临床获益能力的证据强度，标记物可以是已知可预测临床获益的替代终点（即，“经过验证的”替代终点），或者可以是合理可能预测药物预期临床获益的替代终点。
生物标志物替代终点
生物标志物是实验室或影像学检查结果，或其他临床指标，它们是生理功能的间接指标，或体征，可以告诉我们有关疾病过程严重程度的状态以及可能有关研究性产品对疾病过程的活性。 生物标志物还可以用于识别毒性、探索药效学效应和确定正确的剂量。使用生物标志物作为替代物已经持续了至少二十年，当时赛诺菲的 Fabrazyme 最初在 2003 年获得了加速批准，这要归功于作为替代终点的生物标志物。
生物标志物的效用以及关于如何在临床研究中最佳使用它们的决定取决于许多因素，包括生物标志物跟踪疾病过程的程度；药物对生物标志物的药理作用预测患者感觉、功能或生存方式的临床意义上的改善的可能性；以及用于测量生物标志物的分析或成像技术。 需要科学数据来支持生物标志物的效用。
Q35.在研究性CGT产品的试验中，对于短期和长期安全性监测，申办方应考虑什么？
短期随访
许多CGT产品都是一次性给药的。 在产品给药后立即密切监测受试者对于捕捉早期安全信号至关重要。 这意味着在产品给药期间和之后，应进行密集的安全性监测，并频繁监测生命体征、体格检查、实验室研究、放射学评估以及其他必要的相关研究。 在随后的几周和几个月内，应通过临床评估和辅助检查频繁监测受试者，以评估新出现的安全信号。
CGT产品的首次人体研究通常应采用交错登记和治疗的安全策略，以限制暴露于未知但可能存在重大风险的受试者数量。 交错登记和治疗在方案中纳入了安全观察的等待期，以便在后续受试者之间以及剂量组之间确定潜在的安全问题，然后再以相同剂量给药下一位受试者或在后续受试者中增加剂量。 队列内或队列之间的交错间隔旨在足够长，以便在以相同剂量治疗其他受试者之前或在后续受试者中增加剂量之前监测急性和亚急性不良事件。 交错间隔的选择应考虑在动物研究中以及之前任何与相关产品相关的人体经验中观察到的急性和亚急性不良事件的时间进程。
CGT产品的临床研究应具有停止规则，如果满足这些规则，则会导致暂时停止登记和给药，直至情况得到评估。 设计良好的停止规则允许申办方在试验进行过程中评估和解决已识别的风险，并确保受试者面临的风险保持在合理的范围内。 该方案应包括研究停止规则，这些规则应规定不良事件的数量以及这些事件的性质和/或严重程度，这将触发暂时停止研究中的药物给药，直至进行安全性调查。 此外，停止规则应独立于归因，因为安全性未知。
长期随访
CGT产品的适当随访时间取决于非临床研究的结果、相关产品的经验、对疾病过程的了解以及其他科学信息。
FDA建议申办方在长期随访试验中观察受试者是否出现迟发性不良事件，时间可长达15年，具体取决于产品的类型。 主要原则之一是GT产品可能会整合到基因组中或导致碱基编辑，接受这些疗法的受试者需要接受更长时间的监测，因为患癌或其他脱靶效应的潜在风险更高。
Q36.在I期试验中研究CGT疗法时，是否应该只测试安全性，还是也应该纳入疗效终点？
FDA建议申办方根据总体开发计划的目标仔细设计其早期研究。 虽然I期研究主要针对安全性、耐受性和剂量探索，但重要的是探索POC、初步疗效和药效学指标，以帮助指导后期研究的设计。 重要的是在长期随访研究中对所有I期研究受试者进行随访，其中还应评估临床结局指标。 在这些早期治疗的受试者中测量的临床结局可以提供有效性的确证性证据。