Cell子刊：叶明舟/王新平/王凯合作开发NAD⁺增强的LNP，克服炎症抑制作用，维持mRNA翻译

mRNA 疗法已成为多个生物医学领域中具有变革性的治疗手段，包括蛋白质替代疗法、癌症免疫治疗以及新一代疫苗研发。在 mRNA 疫苗成功用于抗击 COVID-19 等传染病之后，脂质纳米颗粒（LNP）已成为 mRNA 药物的黄金递送平台。随着 mRNA 疗法在慢疾病和炎症疾病中的临床拓展，一个主要障碍随之出现——炎症应激会显著抑制 mRNA 的翻译，从而降低治疗效果。此外，LNP 本身可能通过激活先天免疫通路加剧炎症反应，从而进一步放大这种翻译阻滞效应。这些因素共同导致了一种矛盾局面——LNP 对于 mRNA 的递送至关重要，但同时又会引发阻碍其自身功效的生物学屏障。这一矛盾凸显了开发能在炎症环境中保持有效性的生物活性 LNP 系统的重要性。

受代谢物与炎症信号通路之间关联的启发，研究团队筛选了内源性辅因子，发现 NAD⁺ 是一种可在炎症刺激下维持 mRNA 表达的调控因子。封装了 NAD⁺ 的脂质纳米颗粒（LNP）可缓解炎症反应，防止翻译功能崩溃，NAD⁺ 还能够恢复细胞内 ATP 水平，缓解能量耗竭，维持线粒体功能，并稳定治疗性 mRNA。在 mRNA 疫苗模型中，NAD⁺ 增强型 LNP 显著提高了抗原蛋白水平、适应性免疫反应及抗病毒保护效果。

mRNA 疗法依赖于高效递送和持续的细胞内翻译，然而许多需要治疗的组织处于炎症、代谢应激或免疫激活状态。这些状况会触发先天免疫通路，破坏线粒体生物能量代谢，促进氧化应激，加速 mRNA 降解，最终抑制治疗性蛋白的生成。这为 mRNA 药物带来了核心挑战。脂质纳米颗粒（LNP）对 mRNA 递送至关重要，但它们也可能激活炎症信号通路，从而削弱其本应促进的翻译输出效果。

 

在这项新研究中，研究团队提出了代谢增强策略，使 mRNA 递送在炎症环境中更具韧性。通过对内源性代谢辅因子进行系统性筛选，研究团队识别出烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）作为一种生物活性辅料，可与 mRNA 共同封装在脂质纳米颗粒（LNP）中。NAD⁺ 并非作为被动制剂成分，而是主动重塑递送后的细胞内环境。NAD⁺ 增强型 LNP 可补充细胞内的 NAD⁺ 和 ATP 储备，维持线粒体功能，减少氧化应激和 NF-κB 相关的炎症信号转导，抑制 RNase L 上调，并保护递送的 mRNA 免于快速降解。这些协同效应维持了在炎症应激下实现高效蛋白表达所需的 mRNA 的翻译能力。

 

具体来说，炎症会升高 RNase L 的活性，导致 mRNA 在 24 小时内几乎完全降解，损失率达 99.5%；而 NAD⁺ 能够抑制 RNase L，使残留 mRNA 量增加 26.7 倍。这种代谢与免疫的重塑效应在体内恢复了 mRNA 的翻译能力，使蛋白质表达水平提升 6.1 倍。在 mRNA 疫苗模型中，NAD⁺ 增强型 LNP 显著提高了抗原蛋白表达水平、适应性免疫反应及抗病毒保护效果。

 

更广泛的概念性突破在于，mRNA 递送系统不仅可以被设计用于递送核酸，还可以调控受体细胞的代谢和免疫状态。通过将 mRNA 递送与细胞内代谢支持相结合，NAD⁺ 增强型 LNP 克服了炎症诱导的翻译抑制，增强了炎症组织中的蛋白表达，并提高了 mRNA 疫苗的保护效力。

该研究的核心发现：

• NAD⁺ 共封装实现抗炎 mRNA 递送；
• NAD⁺ 可恢复细胞内生物能量代谢并维持 mRNA 的稳定性；
• NAD⁺ 抑制 NF-κB 信号通路、活性氧积累以及 RNase L 的诱导；
• NAD⁺ 增强型 mRNA 疫苗可提升抗病毒免疫保护。

 

这一框架为设计抗炎性 mRNA 药物提供了可推广的方向，对疫苗、蛋白质替代疗法、癌症免疫治疗以及慢性炎症疾病均具有潜在意义——这些疾病中，治疗成功取决于在生物不利的微环境中实现持续的蛋白表达。

 

论文链接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(26)00187-X

转自：生物世界