思享 TALKSHOW｜细胞基因疗法踏上风口，递送载体决定行业未来

2023年6月5日

1968 年，美国科学家迈克尔·布莱泽发表了「改变基因缺损：医疗美好前景」的文章，首次在医学界提出了基因治疗的概念。自此，一种创新疗法开始登上历史舞台。今天的细胞基因疗法携厚积薄发之势，在罕见病及肿瘤等多个适应症领域开辟出广阔应用空间，产业发展亦如火如荼，为经济发展注入了新动能。

为进一步了解我国细胞基因疗法第一线的发展现状，丁香园思享 TALKSHOW 栏目特邀北京诺思兰德生物技术股份有限公司副总裁/董事韩成权先生、广州派真生物技术有限公司创始人/董事长李华鹏先生与丁香园 biomart & Insight BU head 王辉先生一道，畅谈细胞基因疗法的进展与挑战。

▼观看直播回放，请点击链接观看：https://live.dxy.cn/front/live/DC202305120669220/#/

主持人：王辉（丁香园 biomart & Insight BU head）

受邀嘉宾：

韩成权（诺思兰德副总裁、董事）

李华鹏（派真生物技术有限公司创始人、董事长）

王辉先生：刚刚过去的 2022 年被认为细胞基因疗法的爆发之年，全年有 8 款细胞和基因疗法迎来全球首批。从概念上讲，细胞基因疗法很早就有，其应用也被寄予厚望。为何在 2022 年迎来了爆发，二位是否能从各自角度分析一下其中的原因？

韩成权先生：2022 年有 8 款细胞基因疗法获得首批，确实是迄今为止单年获批最多的一年。从首个 CGT 疗法获批到现在已超过 20 年时间，在这期间，细胞基因疗法领域的研发非常活跃，其直接体现是临床试验数量庞大。因此，2022 年表面上看是细胞基因疗法获批的爆发之年，实际要归功于过去的研发积累。

总体而言，细胞基因疗法的研发特点其实与其他创新药类似，即研发周期长，失败率高，基本不到 5%。展望未来，从临床试验数量可以推算，虽然 CGT 疗法的获批数目虽然不太可能会成倍攀升，但持续高位放量，覆盖适应症越来越多是可以预期的。

李华鹏先生：细胞基因疗法的当前发展态势可以用「厚积薄发」来形容。1998 年，美国 FDA 批准了首款基因治疗药物，用于治疗局部免疫缺陷患者的巨细胞病毒视网膜炎。在我所关注的腺相关病毒（AAV）领域，也看到了临床研究与获批疗法快速增长的势头。

基因治疗作为一种新颖的方式，在发展早期遇到过很多问题，随着对其认识的深入，这些问题逐渐得到解决。最近两年，派真生物在与客户合作的过程中，明显感觉到，基因治疗技术越来越成熟，越来越具可行性，我们对其未来发展充满了信心。

王辉先生：目前已获批 CGT 药物的载体均为病毒，涵盖了腺相关病毒、慢病毒、逆转录病毒等多种类型。请问病毒载体的优势和不足体现在哪些方面呢？

李华鹏先生：最早用于基因治疗的病毒是腺病毒，而且临床试验也取得了成功，但是后续发现，腺病毒作为载体存在一定的安全性问题，比如在 1999 年，美国费城一名男孩在利用腺病毒进行试验性基因治疗时，因细胞因子风暴而死亡。经过近年来的研究和实践，综合考虑安全性及递送效率，AAV 被认为是基因治疗的最佳载体之一。

目前 AAV 的主要缺陷是，如果使用剂量过大的话，有可能存在肝毒性、背根神经节毒性等。如果后续经过改造，AAV 的感染能力能够进一步提高，降低其有效剂量，其安全性可能会得到大幅改善。这是派真生物正在努力的方向，公司正在进行新型 AAV 的筛选，已经收获很多成果。

此外，AAV 的生产能力也面临着瓶颈，制约了基因治疗的可及性。派真生物在产能方面也在做研发投入，将原有的贴壁培养系统改造为悬浮培养系统，大幅提高了产量，这对降低疗法的成本具有重要意义。

王辉先生：裸质粒是基因治疗的代表性载体之一，诺思兰德的在研基因治疗药物也使用了裸质粒。丁香园 Insight 数据库显示，目前获 FDA 批准的基因治疗药物的载体多是病毒。裸质粒类药物只在日本和俄罗斯有过批准记录，您认为裸质粒何时能够实现进一步的突破？

韩成权先生：目前获批的基因疗法使用的多是病毒载体，这确实是现实情况。诺思兰德在裸质粒方向已经坚持了十多年。数据表明，以临床试验的数目为排名标准，裸质粒作为基因治疗载体的试验数量在所有载体中排名第三。其主要缺陷是在体内转染效率不高，稳定性差，而且没有靶向性。这些局限性限制了裸质粒的大规模应用，因此目前的临床研究多为局部给药的方式。

但是裸质粒也有着不可忽视的优势。如何规避劣势，最大化其优势，是诺思兰德长期关注的焦点。比如我公司开发重组肝细胞生长因子裸质粒注射液正在用于外周动脉缺血性疾病、糖尿病周围神经病变等疾病的治疗研究。该疗法使用的目的基因的功能是促进血管生长。众所周知，抑制血管生长有助于对抗肿瘤。为了不增加额外的安全风险，上述疾病开展基因治疗时，不能使用全身治疗的方式，使用裸质粒进行局部治疗更加理想。

另外，裸质粒的产业化也相对成熟，工艺简单。诺思兰德在全球首次实现裸质粒基因治疗药物 500L 规模化生产，其产量每年可满足 3 万人的治疗需求。公司现在正在北京通州建立一个 2000L 规模的产线。该产线进入实际运营的话，每年可满足 10 万人的需求。这样的话，就可以更低的成本开展一些慢性病的治疗。

王辉先生：rAAV 在基因治疗中扮演了重要角色，从安全、有效和可及等角度，您认为 rAAV 面临着哪些挑战和改进的空间？

李华鹏先生：AAV 之所以能够取代以前的腺病毒，其安全性表现较好是重要因素之一。AAV 是一个非独立复制性、单链的 DNA 病毒，其衣壳只有 20~25nm 大小。它感染人体后，不会引起强烈的免疫反应。rAAV 经过改造，去除了非必须元件，而且 rAAV 不会整合至人染色体中，其安全性更高。

但是 rAAV 应用于临床也观察到一些不良事件，比如上文提到的肝毒性，需要同步使用免疫抑制剂，来降低副反应发生的风险。这说明 rAAV 目前还没有达到完全放心的状态，仍有改进的空间。有效性与安全性有一定关联，为了发挥疗效，剂量往往要求较高，这又会增加安全风险。此外针对不同的靶器官，需要研发更多血清型的 rAAV。

可及性主要与生产效率的相关。此前 AAV 主要有两种生产体系，一种基于 293 细胞，另一种基于昆虫细胞 Sf9。前者只能贴壁生长，产量较低，很难规模化。后者可以在大规模反应器中高密度悬浮培养，更容易放大规模，但这一系统生产出的AAV 感染活性较低。

目前我们更加关注 293 系统，正在试图将 293 的贴壁培养驯化为悬浮培养，已经实现将病毒滴度达到了较高水平。

王辉先生：在新冠疫情防控中大放异彩的 mRNA 疫苗其实从广义看上也可视作基因治疗。mRNA 与质粒 DNA 相比较的话，您认为各自的优劣体现在哪些方面？

韩成权先生：在新冠疫苗研发之初，也有 DNA 疫苗的技术路线。从过去 3 年在人群中的大规模实践来看，mRNA 相较 DNA 在疫苗领域更加成功。但是 mRNA 有一个严重缺陷，就是在没有载体包裹的情况下，mRNA 的稳定性要比 DNA 差很多。这使得在一些治疗场景下，DNA 表达的治疗蛋白的存在时间有可能长于 mRNA，治疗效果也要优于 mRNA。二者的优劣还要进一步挖掘。

此前，业内交流时对此也有讨论。一些同行建议我们是不是可以用 mRNA 来替换 DNA。实际上，基因治疗涉及多个环节，一个环节占优不代表整体占优，一个环节处于劣势，不代表整体处于劣势。我们认为，针对特定的适应症，质粒 DNA 有其展现优势的空间，不能一概而论。

王辉先生：基因治疗作为一种先进治疗手段，其昂贵的价格给人们留下很深的印象。这类药物的高定价除了要覆盖研发费用外，还会与什么有关？企业会通过怎样的有效手段以提高基因疗法的可及性呢？

李华鹏先生：总体来看，基于 AAV 的基因疗法的价格构成中，生产的成本大概占据了 30%，生产效率的提高一定会有助于价格的下降。特别是基因治疗想要在大病种上有所作为，不但相关研究转化要跟上，生产环节也要大踏步前进，才有助于提高可及性。

我们测算过，想要达到单抗 20~30pg/ 细胞的产量水平，AAV 的滴度需要在现有最好水平基础上提升数十到一百倍，因此在生产环节有很大的提升空间。另外，在剂量上也需要筛选到感染效率更好，特异性更强的 AAV，在降低成本的同时，提高其安全性。

韩成权先生：基因疗法的定价中包含研发、生产和销售三大块。销售成本与企业的商业化能力有关，降低难度相对较大。研发成本中，至少一半以上要用在临床试验上。近几年，我们看到临床试验成本在逐年走高。鉴于此，从研发和销售这两个环节降低药物成本不太现实，唯一存在降低可能性的是生产环节。

以 CAR-T 为例，其生产过程目前来看还是过于复杂，涉及工序和环节非常多，导致价格居高不下。尽管上百万美元的基因疗法已在国外上市，但考虑到国情，以这一价格在国内上市，不具可行性。如何简化这些环节，降低生产成本，是提高基因疗法可及性的核心点。

结语与展望

李华鹏先生：毋庸置疑，基因治疗是一种先进的、能够给患者带来巨大价值的创新疗法。派真生物创立以来，尽管也会遇到行业负面事件，但始终没有对发展方向存在焦虑情绪。去年，我们已经看到基因疗法的小爆发，未来需要从业者努力的重点是在技术上令基因疗法做到更有效更安全。派真生物也将继续聚焦研发，坚定地走下去，为行业伙伴提供更好的 CRO 和 CDMO 等服务。

韩成权先生：总体而言，我们对基因治疗的未来发展持乐观态度。最近几年，从开展临床试验的数量方面，我国正呈现出迅猛赶超的态势。但也应当看到，试验分期以 1/2 期居多，3 期较少，说明大部分研究处于早期。诺思兰德在基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药物等多个领域进行了布局，力求在控制风险的前提下，稳步推进基因疗法的临床转化。

关于派真

作为一家专注于AAV 技术十余年，深耕基因治疗领域的CRO&CDMO，派真生物可提供从载体设计、构建到 AAV、慢病毒和 mRNA 服务的一站式解决方案。凭借深厚的技术实力、卓越的运营管理和高标准的服务交付，我们为全球客户提供一站式CMC解决方案，包括从早期概念验证、成药性评估到IIT、IND及BLA的各个阶段。

凭借我们独立知识产权的π-alpha^TM 293 细胞AAV高产技术平台，我们能将AAV产量提高多至10倍，每批次产量可达1×10¹⁷vg，以满足多样化的商业化和临床项目需求。此外，我们定制化的mRNA和脂质纳米颗粒（LNP）产品及服务覆盖药物和疫苗开发的各个阶段，从研发到符合GMP的生产，提供端到端的一站式解决方案。

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