腺相关病毒( aav)全身给药局限性

腺相关病毒（AAV）作为基因治疗载体，在全身给药（系统给药）时存在一定的局限性，包括以下几个方面：

1. 免疫反应

预存抗体：许多人体内已有针对AAV的中和抗体（特别是AAV2、AAV8、AAV9等血清型），会降低感染效率，使治疗失效。

细胞免疫反应：AAV在体内可能触发T细胞免疫反应，导致转导的细胞被免疫系统清除，影响长期表达。

2. 靶向性有限

AAV具有一定的组织嗜性，但无法精准靶向特定器官或细胞类型。例如，AAV9可跨血脑屏障（BBB），但仍可能在肝脏等其他器官大量分布，导致非特异性作用。

改造AAV衣壳以提高靶向性（如肝脏、心脏或神经系统）是目前的研究重点。

3. 剂量限制

由于AAV是非整合病毒，通常需要较高的剂量才能产生治疗效果。但高剂量可能导致：

肝毒性：AAV主要在肝脏聚集，高剂量可能导致肝损伤或炎症反应。

免疫系统激活：过量AAV可能引发强烈的免疫反应，加速病毒清除并增加副作用风险。

4. 基因表达持续性

AAV不会整合到宿主基因组，而是以环状DNA形式存在于细胞核中，因此基因表达可能随细胞分裂逐渐丢失。

在快速更新的组织（如骨髓造血细胞）中，AAV的长期表达能力有限。

5. 载体容量限制

AAV基因组容量仅约4.7 kb，限制了大型基因（如全长dystrophin基因）的装载，需依赖截短版或双载体策略，可能影响功能或增加复杂性。

6. 剂量依赖性毒性

高剂量全身给药可能引发急性毒性反应，如肝损伤等。

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