临床前研究再次显示，在小鼠和灵长类动物模型中，uniQure的基因疗法AMT-180具有良好的安全性，并提高了实验动物血凝活性，而凝血活性与凝血因子FVIII的水平无关。此项研究以标题“Human Dose Prediction of a Novel Factor IX Variant Gene Therapy Candidate (AMT-180) Mediating Clotting Independently of Factor VIII”发布于美国基因与细胞疗法学会（ASGCT）年会上。
A型血友病由凝血因子FVIII（FVIII）缺失或缺陷引起的。目前其标准治疗方法是为患者输注缺失的FVIII蛋白，即一种称为替代疗法的治疗手段。然而，许多患者最初或最终产生针对这些人工形式的FVIII蛋白的抑制物（例如FVIII中和抗体），从而使替代疗法无效。
AMT-180是由UniQure开发的一种基因疗法，用于治疗A型血友病，包括用于那些体内有FVIII抑制物的患者。该疗法采用一种称为AAV5的腺相关病毒（AAV）载体来递送一种FIX的突变体基因，此突变体基因是通过随机突变及高通量筛选而获得的，被称为FIX-FIAV。自然状态下，FVIII凝血因子与FIX凝血因子相互作用才可激活血液凝结，如下图所示。
FIX-FIAV与自然状态下的FIX凝血因子结构上存在差异，此差异导致改造后的FIX可以不依赖于FVIII，而独自激活血凝系统，如下图所示。
在早期的临床前研究中已表明，单次静脉注射AMT-180，可在实验动物体内产生安全持久的凝血活性。在ASGCT上宣布的新数据再次印证了之前的疗效。
最新临床前试验数据表明AMT-180在小鼠和非人类灵长类动物中具有良好的安全性，经血栓风险标志物检测发现接受药物试验的动物不会因接受此疗法而增加血栓形成的风险。在小鼠和非人灵长类动物中FIX水平都显示出了明显的给药剂量依赖性，且凝血活性不依赖于FVIII水平。
相关研究人员表示：通过这些临床前动物实验研究可以预测后续临床试验给药剂量范围，此外，这些数据支持此疗法疗效不会受FVIII抑制物的干扰，对于体内是否存在FVIII抑制物的患者均有效。
参考资料：
1.https://hemophilianewstoday.com/2020/05/15/gene-therapy-amt-180-continues-to-show-safety-blood-clotting-activity-animal-models-hemophilia-a/
2.http://uniqure.com/investors-newsroom/ISTH%20HemA%20Jul2%202019.pdf3.Strijbis, Viola JF, et al. “Evaluation of a Blood Coagulation Factor IX Variant That Functions Independently of Factor VIII As an Alternative Treatment for Hemophilia A.” (2019): 1110-1110.
4.Quade‐Lyssy, P., et al. “Next generation FIX muteins with FVIII‐independent activity for alternative treatment of hemophilia A.” Journal of Thrombosis and Haemostasis 12.11 (2014): 1861-1873.
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