“渐冻症”是肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)的俗称，是一种罕见的神经退行性疾病，是“世界五大绝症之首”。因大脑、脑干和脊柱中负责与肌肉沟通的神经元逐渐丧失，导致患者出现肌肉无力，讲话和吞咽困难，呼吸功能减退等症状以至瘫痪，最终因合并感染或呼吸衰竭而死亡。
ALS的发病率一般是十万分之1.5-2.4.发病年龄多在40-70岁之间，平均发病年龄为55岁，大多数ALS患者在确诊后3-5年内死亡。ALS是一种罕见病，但离我们并不遥远，著名的天体物理学家霍金、京东前副总裁蔡磊、湖北省武汉市金银潭医院前院长张定宇都是ALS患者。
发病机制未明，FDA批准药物仅4种
ALS的发病机制尚不完全清楚，医学界认为有多种诱因，包括遗传和环境因素。只有5%-10%的病例有明确的遗传因素，其它90%-95%的患者为散发性案例;环境因素包括空气污染，食用汞污染的海产品和含有杀虫剂的农产品会增加患ALS的风险。
目前，ALS仍然无法治愈，只能通过药物治疗和良好的护理来减轻症状，提高生活质量。迄今为止，全球获FDA批准用于ALS治疗药物的药物只有四种，分别是化学药物利鲁唑、依达拉奉、Relyvrio和基因治疗药物Tofersen。Tofersen注射液适用于治疗具有超氧化物歧化酶(SOD1)突变的ALS成人患者，这一适应症是根据Tofersen治疗患者的血浆神经丝轻链(NfL)减少而加速批准的，价格为1.4230美元/针(约合人民币10.2万元/针)，给药方式为鞘内注射，治疗第一年需要注射14针(约143万元/年)，之后每年注射13针以维持剂量(约133万元/年)。
基因治疗药物带来新的希望
近年来,随着基础研究领域的长足进展，基因治疗成为令人期待的手段。目前，国内外已有多家公司在这一领域布局，并且取得了不错的进展。2023年11月，神济昌华的ALS基因治疗药物SNUG01由北京大学第三医院樊东升教授团队完成IIT研究国内首例受试者给药，标志着国内ALS基因治疗药物取得突破性进展。
目前ALS的基因治疗策略主要有以下三种：(i) 使用 microRNA 或反义寡核苷酸 (ASO)在RNA转录水平消除或抑制异常转录;(ii) 使用RNA干扰 (RNAi) 降解异常mRNA;(iii) 使用CRISPR/Cas等方法进行DNA基因组编辑。已上市的ALS基因治疗药物Tofersen采用的是第一种策略，还有一些策略已经应用于ALS的临床试验。
检索Clinicaltrials和中国临床试验注册数据库的结果显示，近几年ALS基因治疗药物临床试验数目在逐年增加，治疗策略主要集中在使用 microRNA 或反义寡核苷酸 (ASO) 方向，靶点主要为SOD1、C9ORF72和FUS，大部分临床试验还处于早期阶段。从临床研究结果来看，ALS基因治疗药物具有良好的安全性和一定的有效性，但还需要更多的临床试验和科研探究进行优化以达到最佳的疗效。
▴ALS的基因治疗策略的示意图
全球ALS基因治疗药物临床试验汇总
总结与展望
ALS的治疗取得了稳步进展，但仍然迫切需要开发更有效的疗法来预防神经退行性变，并通过对症治疗来缓解疾病。目前对 ALS基因治疗药物的期望仍然很高。ALS基因治疗药物开发的重要前提是对ALS致病基因、易感基因和疾病修饰基因的解析，由于ALS是罕见病，患者人群少，临床样本较难获得，这限制了ALS病因的研究进展。此外，疾病动物模型的构建、难以招募到临床试验对象、药物研发成本高昂也是ALS基因治疗药物研发的限速因素。可喜的是，近几年在各方力量的努力下，ALS受到了广泛关注，国内ALS基因治疗药物的研发正在加速。
未来，派真生物将始终秉承“让老百姓用得起基因治疗”的使命，坚持以客户为导向，不断深耕载体工艺与平台技术的开发，也将持续关注ALS基因治疗药物研发进展，为细胞基因治疗药物客户提供一站式CMC解决方案，包括从成药性评估到工艺开发、分析方法学开发、中试生产、中美申报、商业化生产全流程，推动细胞基因治疗药物的研发和临床转化，助推细胞与基因治疗药物申报。
参考资料：
[1]. Wang, H., L. Guan and M. Deng, Recent progress of the genetics of amyotrophic lateral sclerosis and challenges of gene therapy. Front Neurosci, 2023. 17: p. 1170996.
[2]. Fang, T., et al., Gene Therapy in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Cells, 2022. 11(13).
[3]. Seelen, M., et al., Long-Term Air Pollution Exposure and Amyotrophic Lateral Sclerosis in Netherlands: A Population-based Case-control Study. Environ Health Perspect, 2017. 125(9): p. 097023.
[4]. https://clinicaltrials.gov
[5]. 中国临床试验注册中心 (chictr.org.cn)
[6]. https://www.epainassist.com/