2024年5月，北京大学第三医院杨丽萍团队在Nature子刊Nature Communications发表了题为“In vivo genome editing via CRISPR/Cas9- mediated homology-independent targeted integration for Bietti crystalline corneoretinal dystrophy treatment”的研究论文，报告了结晶样视网膜变性（BCD）基因编辑治疗高效、安全、长期稳定的非临床研究结果，完成了BCD基因编辑治疗的概念验证，在遗传性视网膜疾病治疗技术领域再次实现突破性进展，为实现未来一次给药终生治愈的美好愿景奠定技术基础。
结晶样视网膜变性是一种遗传性视网膜变性疾病，患者通常20-30岁出现夜盲，随病情进展中心视力逐渐下降(平均每年下降4.5个字母，约相当于视力表1行)，大部分患者约40岁左右因视力严重下降和视野缩窄成为法定盲人。BCD的全球发病率为1/57600.该疾病在东亚更常见，中国的发病率约为1/25000.BCD呈常染色体隐性遗传，由CYP4V2基因突变所致。CYP4V2基因编码一种ω3-多不饱和中链脂肪酸羟化酶，在视网膜色素上皮细胞(RPE)中高表达，参与脂肪酸代谢。CYP4V2基因突变导致RPE中的脂质代谢异常，进而导致感光细胞变性凋亡。目前，世界范围内尚无针对BCD的已上市疗法。
本研究通过CRISPR/Cas9技术基于HITI原理进行基因编辑治疗探索。在HEK293T细胞、患者来源的iPSC细胞和人源化Cyp4v3小鼠模型中的结果显示可实现DNA水平的精确修复，而且修复后的DNA可进行有效的转录和翻译，有效治疗疾病。GUIDE-seq等方法未发现脱靶风险。这一成果在遗传性视网膜病的治疗领域具有突破性意义，为遗传性视网膜病的治疗提供了新的思路和策略。
北京大学第三医院眼科杨丽萍研究员为本文通讯作者，北京大学第三医院眼科博士生孟祥为本文第一作者。
此前，杨丽萍团队基于基因编辑技术开发的RHO-adRP基因编辑治疗管线ZVS203e已经获得中美IND许可并进入正式临床试验阶段，拟用于治疗RHO突变导致的视网膜色素变性(RHO-adRP)。此次针对常隐遗传变异疾病的基因编辑治疗成果进一步表明基因编辑技术在眼科的潜在应用前景，同时也表明团队在基因编辑治疗技术上的进一步成熟。
资料来源：
1. https://www.nature.com/articles/s41467-024-48092-9
2. https://mp.weixin.qq.com/s/jZdemfKoZyDnaGEW7JJ4eA
3. https://mp.weixin.qq.com/s/yRnmhs2St68Di94CvSbIpA