客户文献分享 | 精准激活Wnt信号促进肺泡再生，缓解肺纤维化

肺纤维化是一种严重的进行性肺部疾病，通常伴随着过量的细胞外基质（ECM）沉积，导致肺功能逐渐丧失。现有的治疗方法，如吡非尼酮和尼达尼布，虽然能缓解症状，但无法逆转疾病进程。因此，寻找新的治疗策略，尤其是那些能促进肺泡再生的方案，是当前研究的重点。

Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路是组织再生的重要驱动力，特别是在肺泡上皮干细胞（AT2细胞）再生中发挥着核心作用。然而，长期的Wnt信号激活会导致成纤维细胞增殖和纤维化，甚至有致癌风险。因此，实现短暂且特异性的Wnt信号激活，是治疗肺纤维化的关键。

近日，上海科技大学生命科学与技术学院席莹教授团队在Molecular Therapy杂志（IF=12.4）发表题为“CasRx-based Wnt activation promotes alveolar regeneration while ameliorating pulmonary fibrosis in a mouse model of lung injury”的研究论文。报道了一种基于CasRx的基因编辑系统，可靶向降解Wnt信号的负调控因子Axin1和Axin2，从而激活Wnt信号通路。实验结果表明，CasRx介导的Wnt激活不仅促进了AT2细胞的增殖，还在博来霉素诱导的肺纤维化模型中表现出显著的抗纤维化效果。

02、激活Wnt促进AT2细胞的增殖和再生

研究表明，CasRx介导的Wnt激活不仅能够促进体外培养的肺泡类器官形成，还在小鼠体内显著增加了受损肺泡区域AT2细胞的增殖和分化，进一步恢复了肺泡结构（图1）。

图1  CasRx介导的Wnt激活促进了博来霉素损伤后的AT2细胞增殖

 

03、激活Wnt可有效抑制博来霉素诱导的肺纤维化

在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，CasRx介导的Wnt激活抑制了关键纤维化基因（如Collagen和Fibronectin）的表达，减少了成纤维细胞积累，并显著降低了肺纤维化的严重程度（图2）。

图2  肺上皮特异性Wnt激活可改善博来霉素诱导的肺纤维化