为基因治疗铺平道路(上）：新生儿和幼儿中AAV9抗体的血清流行率与动力学研究

近年来，基因治疗技术的快速发展为许多遗传性疾病带来了新的希望，其中腺相关病毒（AAV）载体因其高效的基因递送能力成为研究热点。AAV9载体因其能够穿越血脑屏障并高效转导细胞，已被广泛应用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）等疾病。然而，AAV9抗体（AAV9-Ab）的存在可能会中和基因治疗载体，影响治疗效果。因此，了解AAV9抗体的血清流行率及其在新生儿中的动态变化，对于优化基因治疗的时机至关重要。

AAV9抗体与基因治疗的挑战

SMA是一种由SMN1基因双等位基因缺失或突变引起的常染色体隐性神经肌肉退行性疾病，表现为进行性肌张力低下、肌肉萎缩和瘫痪，严重者可能导致呼吸衰竭或婴儿期死亡。基因治疗药物如Zolgensma通过AAV9载体递送功能性SMN1基因，为SMA患者提供了显著改善运动功能和生存率的机会。

然而，母体通过胎盘传递的AAV9抗体（主要为IgG）可能会中和基因治疗载体，阻碍基因转导。因此，基因治疗前需检测患者的AAV9抗体水平，确保抗体滴度低于1:50的阈值。然而，AAV9抗体的动态变化过程尚不明确，尤其是在新生儿和婴儿中，这为治疗时机的选择带来了挑战。

近期，诺华公司基因疗法研究团队在《Molecular Therapy Methods & clinical Development》发表了AAV9抗体相关研究结果。该研究评估了新生儿和幼儿中AAV9抗体的年龄相关血清流行率，探讨了新生儿中母体来源AAV9抗体的动力学变化及其半衰期，预测了抗体滴度下降至治疗阈值（1:50）所需的时间，为基因治疗的时机选择提供了重要参考。

  

AAV9抗体的血清流行率

研究团队对1,323名0至5岁SMA患者的AAV9抗体水平进行了检测，其中795名患者年龄小于12个月。采用半定量ELISA检测抗体滴度，定义滴度≥1:100为抗体升高。

在0至12个月的婴儿中，3.9%的患者（31/795）首次检测时抗体滴度≥1:100。抗体升高的比例随年龄增长而下降：0至1个月的新生儿中，14%的患者抗体滴度≥1:100，而8至12个月的婴儿中仅有0.5%的患者抗体滴度≥1:100（文章图1）。

 

AAV9抗体的动力学变化

研究团队采用新开发的定量ELISA测定抗体浓度（以ELISA单位/mL表示），并通过线性混合效应模型分析抗体的衰减动力学。

对18名新生儿的58份样本分析显示，AAV9抗体浓度呈一阶动力学衰减，即抗体的浓度越高，衰减速度越快，平均半衰期为41天（文章图2）。根据模型预测，初始抗体浓度为500 ELISA单位/mL的患者需约8周降至治疗阈值（1:50），而初始浓度为1,000 ELISA单位/mL的患者需约13周。

文章图2 SMA患者体内母体来源AAV9抗体IgG浓度随时间的衰减趋势（初始AAV9抗体IgG滴度≥1:100）。

总结和未来展望

本研究首次利用定量ELISA技术计算了母体来源AAV9抗体的半衰期，为基因治疗的时机选择提供了重要参考。研究表明，尽管部分新生儿在出生时抗体水平较高，但抗体会随时间迅速下降，大多数患者最终能够达到基因治疗的抗体阈值。这一发现强调了早期筛查和动态监测的重要性，有助于为患者制定个性化的治疗计划。

此外，研究结果还表明，抗体水平的下降速度与初始浓度密切相关，这为临床医生提供了预测抗体下降时间的工具，从而避免因抗体水平过高而延误治疗。

未来研究可进一步探讨不同地区和人群中AAV9抗体的血清流行率及其动力学变化，并评估母体抗体水平对新生儿抗体的影响。随着新生儿筛查计划的全球推广，早期诊断和治疗SMA的机会将显著增加。

本研究开发的定量ELISA技术也可用于其他基因治疗载体的抗体检测，为基因治疗的广泛应用奠定基础。

总之，AAV9抗体的动态变化研究为基因治疗的实施提供了重要依据。通过早期筛查和动态监测，SMA患者可在最佳时机接受基因治疗，从而获得更好的治疗效果。