exa-cel是一款自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法，旨在利用CRISPR/Cas9在体外编辑患者自身的造血干细胞，靶向BCL11A红细胞系特异性增强子(红系增强子)并且特异性沉默BCL11A基因，重新激活胎儿血红蛋白(HbF)的生成并表达高水平的HbF，从而缓解TDT患者的输血需求，减少SCD患者的疼痛和血管闭塞性危象(VOC)。并且，已经获得FDA授予治疗SCD和TDT的再生医学先进疗法(RMAT)、快速通道、孤儿药和罕见儿科疾病认定，并在欧洲获得了EMA授予的孤儿药认定以及优先药物(PRIME)认定，基本上把创新药研发的认定都拿了一遍。其在美国的BLA申请也已经获得受理，并授予优先审评资格，针对SCD的PDUFA日期为2023年12月8日，针对TDT的PDUFA日期是2024年3月30日。
在10月31日召开的细胞、组织和基因治疗咨询委员会会议上，并未对该产品的疗效提出质疑，也意味着其疗效是受FDA咨询委员会认可的，而针对exa-cel的安全性，尤其是脱靶效应问题。Vertex也给出了回复，即其使用一种称为GUIDE-seq的测序技术，对包含来自14位自愿者经基因编辑的细胞进行全基因组的脱靶切割测试，在这些样品中并未检测到脱靶编辑。
且对于曾被发现CRISPR编辑造成染色体大片段的结构重组的担忧，Vertex指出其曾进行额外测试，并未发现大型的染色体变异，同时表示CRISPR发生双股DNA切割而造成染色体变异的机率极小，即便极小概率发生，这类细胞也难以在植入后存活。该会议最终认为Vertex不需要进行更多临床试验来测试exa-cel疗法潜在的脱靶编辑，但建议对该基因编辑疗法进行长期的监测。
加之此次英国获批上市，则极有可能也在美国能够顺利获批。另外，Vertex和CRISPR此前已经与美国和欧洲的商业和政府支付方以及政策制定者进行沟通，来确保在exa-cel获批上市时，已经有了完备的使用与报销协议，以此来保证患者能够顺利接受治疗。
据此前消息披露，Vertex公司已经与美国所有州的医疗补助机构、约150家美国商业支付机构和欧洲的几个卫生经济评估机构(包括英国的国家卫生和护理卓越研究所)进行了会谈。公司表示，支付方认为exa-cel的临床数据“非常有影响力”，认可了这款药物减少血管闭塞事件和住院概率的同时，对于这种使用CRISPR来削弱对胎儿血红蛋白的抑制、增加红细胞中健康血红蛋白数量的基因疗法更有偏好、更感兴趣，而不是使用病毒载体来传递功能性HBB基因的基因疗法。
就目前上市的其他基因疗法而言，均需要使用病毒载体，而病毒载体本身动辄高达数十万美元的成本也使得基因疗法的定价居高不下。作为首个CRISPR基因编辑疗法，exa-cel在这方面可能会有一定优势。不过，具体定价和销售如何，我们还将进一步跟进。
总之，首款CRISPR基因编辑疗法在英国获批上市是一个突破，也将一定程度上提升行业对这一疗法的信心，CRISPR基因编辑疗法未来可期!
资料来源
1.公众号医麦客
https://mp.weixin.qq.com/s/Qja7yVFGbc7gYq6gUZI5rw