免疫介导的坏死性肌病( IMNM )是一种与自身抗体相关的自身免疫性疾病，其特征是严重的临床表现，表现为迅速进展的肌肉无力和肌酸激酶水平升高，而传统的药理学方法具有不同的和往往有限的效果。考虑到自身抗体的致病作用，靶向B细胞成熟抗原( BCMA )的嵌合抗原受体( CAR )-T细胞已成为一种有前途的治疗策略。
2024年1月30日，华中科技大学王伟、田代实及卜碧涛共同通讯在PNAS上在线发表题为“Single-cell analysis of refractory anti-SRP necrotizing myopathy treated with anti-BCMA CAR-T cell therapy”的研究论文，该研究报道了1例抗信号识别颗粒IMNM患者，该患者接受靶向BCMA的CAR-细胞治疗后，表现出良好的安全性，致病性自身抗体持续减少，临床症状持续改善超过18个月。纵向单细胞RNA、B细胞受体、T细胞受体测序分析显示CAR-T细胞输注后免疫微环境的正常化，包括B细胞谱系的重建、T细胞亚群的替换以及抑制过度活化的免疫细胞。
对IMNM中CAR-T细胞特征的分析显示，CD8+ CAR-T细胞的扩增更为活跃，CD4+和CD8+ CAR-T细胞具有相似的动态表型转换模式。在不同时间点收集的IMNM患者和恶性肿瘤患者的CD8+ CAR-T细胞比较显示，IMNM患者的CD8+ CAR-T细胞具有更多的NK样表型，细胞死亡和神经炎症倾向增强，增殖能力受到抑制，而神经炎症可能是IMNM的显著特征。明确CAR-T细胞在自身免疫中的分子特征，寻求CAR-T细胞治疗自身免疫疾病的更高效率和更长的持久性，还需要进一步的研究。
免疫介导的坏死性肌病( IMNM )是一种独特而常见的炎性肌病，其特征是对称性肌无力，肌酸激酶( CK )水平异常升高，肌肉坏死或再生。IMNM在2004年被新确定为一个独立的实体，随着对其治疗挑战的认识不断增加。自身抗体识别信号识别颗粒( SRP )已被描述与IMNM有关。值得注意的是，尽管进行了强烈的免疫治疗，但仍有相当一部分抗SRP肌病被报道为难治性或复发性疾病。此外，较年轻的患者往往具有较差的神经功能恢复。
B细胞成熟抗原( B cell maturation antigen，BCMA )主要由浆母细胞和浆细胞表达，可作为抗体相关自身免疫性疾病的潜在靶点。嵌合抗原受体( chimeric antigen receptor，CAR ) T细胞治疗最近已扩展到自身免疫性疾病。鉴于SRP-IgG的致病作用，CAR-BCMA T细胞疗法可能在治疗难治性抗SRP肌病中具有治疗潜力。
CAR-T细胞输注后的临床评价(图源自PNAS )
在此，该研究报告了一例高度难治性抗SRP肌病，接受抗BCMA CAR-T细胞治疗，并显示超过18个月的长期缓解。为了进一步了解CAR-T治疗后免疫微环境的变化以及IMNM患者CAR-T细胞的特征，研究者们对输注前后的样本以及匹配的CAR-T输注产品进行了单细胞转录组测序( scRNA-seq )、T细胞受体测序( TCR-seq )和B细胞受体测序( BCR-seq )分析。除了CAR – T治疗后B细胞谱系的清除，该研究还观察到体液免疫反应和免疫微环境的炎症反应受到抑制。
通过纵向CAR-T细胞比例分析和克隆追踪，发现CD8+ CAR-T细胞显著扩增，并且CD4+和CD8+ CAR-T细胞具有相似的漂移模式。在IMNM输注1个月后收集的CD8 + CAR-T细胞更可能在缓解/稳定阶段发挥作用，但与来自恶性肿瘤患者的CAR-T细胞相比，其增殖特性受损，NK细胞信号传导和细胞死亡的特征增强。此外，神经炎症被认为是CD8+ CAR-T细胞在IMNM中的标志性特征。明确CAR-T细胞在自身免疫中的分子特征，寻求CAR-T细胞治疗自身免疫疾病的更高效率和更长的持久性，还需要进一步的研究。
参考信息：
https://doi.org/10.1073/pnas.2315990121