阿尔茨海默病(AD)是老年人最常见的一类神经变性疾病，大约占到老年期痴呆症的 60%-70%。身患此病，患者的脑海中仿佛有一块橡皮擦，会逐步出现记忆障碍、认知能力减退、语言障碍等，继而丧失自理能力甚至导致死亡。
据世界卫生组织统计，全球约有5500万人患有AD，且患者数量正以每年新发近 1000 万例的速度不断增长。预计到2050年，这一数字可能将上升到 1.39 亿。
然而，现实是，AD 被领域内视为新药研发的“坟墓”，该领域的临床失败率高达 99.6%，强生、辉瑞、利来、罗氏等制药巨头曾纷纷在此折戟。截至目前，已上市的 AD 药物非常有限。
为了进一步规范 AD 领域的新药研发工作，近日，FDA 发布了新修订的《早期阿尔茨海默病治疗药物开发指南》(Revision 2 of Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry)，其中有一个部分加强了使用淀粉样蛋白减少作为预测临床益处替代终点的案例。
（来源：FDA 官网）
根据官方资料，这是自 2013 年首次发布指南以来的第二次修订，首次修订是在 2018 年。更新的版本中详细描述了 FDA 目前关于使用生物标志物选择早期阿尔茨海默病患者参加临床试验的想法。
这份指南草案由 FDA 药物评估和研究中心神经科学办公室与生物制品评估和研究中心合作编写。该指南旨在帮助药物公司开发临床上用于治疗发生在症状明显痴呆症发作之前散发性阿尔茨海默病阶段的药物。
新版本更关注 Aβ，鼓励研究 AD 生物标志物
阿尔茨海默病的发病机制复杂，至今仍未完全解析清楚这种疾病具体的致病机制，这也是该领域药物研发困难重重的问题所在。
针对 AD 的发病机制，通常认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。公开资料显示，AD 患者普遍存在神经元丢失、突触障碍、由于胞外淀粉样蛋白 β(Aβ)沉积形成淀粉样斑块、异常磷酸化 Tau 蛋白形成胞内的神经元纤维发生缠结等。
根据这些病理表现，学界内存在几种比较主流的假说，包括 Aβ 级联假说、胆碱能假说、Tau 蛋白异常磷酸化假说、神经炎症假说、金属离子紊乱假说等。
其中，Aβ 级联假说是该领域比较受认可的学说，该假说认为大脑中过度沉积 Aβ 是导致 AD 病理改变的始动因素，Aβ 异常沉积会导致 Tau 蛋白过度磷酸化、神经递质紊乱、神经元丢失以及突触损伤等一系列级联反应，引发痴呆症。据《科学》报道，美国国家卫生研究院 2022 财年已在淀粉样蛋白相关项目上花费了约 16 亿美元，约占其阿尔茨海默病总资金的一半。
（来源：pixabay）
这也是多年来 AD 研究和药物研发主要依据的一个学说，而阻止 Aβ 沉积被认为是新药开发的重要可靠方向之一。研究人员多年来通过开发靶向淀粉样蛋白改善认知结果的理论推进阿尔茨海默氏病药物研发，比方说，渤健/卫材获批上市的 AD 新药 Leqembi 以及礼来正在接受 FDA 审查的药物 Donanemab 均靶向减少淀粉样蛋白沉积。
不过，在基于此假说开发的药物中，目前还没有一种药物能完全逆转阿尔茨海默病的发展进程。
出于药物研发成功率考虑，在最新的修订指南草稿中，FDA 强调在阿尔茨海默病药物研发中重点强化 Aβ 部分。与 2018 年发布的第一版修订指南相比，新指南针对淀粉样蛋白重写了大量内容、增加了一个关于替代终点的全新部分、加速审批以及关于淀粉样蛋白的新标准。
指南中提到，在某些情况下，FDA 认为通过正电子发射断层扫描评估大脑中 Aβ 沉积的减少是“有可能预测临床益处”的替代终点。因此，在招募 3 期和 4 期 AD 参与者的临床试验中，该终点已被用作加速批准靶向 Aβ 斑块单抗的基础，不过批准后需要进行试验验证和描述临床益处。
在同一部分中，FDA 明确表示，强烈支持和鼓励继续研究阿尔茨海默病的生物标志物。
为早期 AD 临床试验和终点评估提供更多建议
“长久以来，临床试验的入组标准是阿尔茨海默病后期即痴呆明显发作后的临床标准，加入试验中的受试者既表现出 AD 发作后典型的认知变化，也会表现出痴呆明显发作后相关功能的损伤程度。这一段时间，相关药物都是在这种背景下评估的。”
考虑到阿尔茨海默病的病理特点，FDA 认为，延缓或逆转导致阿尔茨海默病的最初临床症状是出现症状前或非常早期症状干预的最终目标。
该指南中明确指出早期 AD 是指明显痴呆发作之前即散发性阿尔茨海默病阶段。指南确定后，将成为 FDA 目前关于早期 AD 患者入组临床试验和临床终点选择的建议，涵盖当前 FDA 对 AD 的诊断标准和临床分期的看法和临床试验入组选择等。
（来源：FDA 官网）
新指南中详细描述了早期 AD 的诊断标准，临床受试者入组应该基于 AD 生物学诊断标准分为不同阶段。药物研发方应确定研究资格和入组时定义的 AD 阶段，以及在主要结果评估时大多数入组研究人群预期的 AD 阶段。
具体而言，第 1 阶段，患者存在 AD 的特征性病理生理变化，但没有临床表现;第 2 阶段，患者出现 AD 特征性病理生理变化，高敏感性神经心理学测量可检测到细微异常或主观主诉轻度认知症状但无功能损害;第 3 阶段，患者出现 AD 特征性病理生理变化，通常在高敏感性神经心理学测量中可检测到更明显的异常，轻微但可检测到的功能障碍;第 4、5 和 6 阶段，患者存在明显痴呆症状，进展为轻度、中度和重度。
新草案还讨论了早期 AD 临床试验中临床终点的选择、比较分析（Time-to-Event Analysis ）、替代终点以及 AD 特定阶段的新考虑因素。草案中指出，根据主要终点的选择及其测量临床有益变化的能力，批准途径可能会有所不同。直接测试临床获益或验证替代终点可能支持传统批准，无法直接测量临床获益但被认为合理可能预测临床获益的替代终点或中间临床终点可能支持加速批准，加速审批批准后需要继续验证和描述临床益处。
在草案比较分析部分中，关于一种潜在药物对认知结果的影响是否会在功能没有重大变化的情况下支持传统或加速审批。FDA 方面表示，这需要与 FDA 进行详细讨论。
参考资料：
1. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/early-alzheimers-disease-developing-drugs-treatment
2. https://www.fda.gov/media/110903/download
3. https://endpts.com/fda-revises-alzheimers-draft-guidance-for-a-second-time-in-wake-of-lillys-donanemab-delay/