行业动态速览
热点聚焦
01、星眸生物wAMD基因治疗药物XMVA09注射液I期临床完成首例患者给药
2024年6月21日，合肥星眸生物科技有限公司基因治疗药物XMVA09注射液顺利完成Ⅰ期临床试验首例患者给药。XMVA09注射液是全球唯一兼具双抗靶点和玻璃体腔内注射的基因治疗药物。该产品采用AAV基因载体，携带VEGF-A和Ang-2双特异性抗体基因，通过玻璃体腔注射直接作用于视网膜色素上皮(RPE)细胞，表达治疗性蛋白，从而实现长效治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)的目标。作为星眸生物XMVA09注射液项目的亲历者和见证者，派真生物很荣幸能够为此项目提供质粒及AAV整套CMC服务。
02、金唯科nAMD治疗药物52周安全性和有效性数据亮眼
成都金唯科生物科技有限公司自主研发的针对新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)基因治疗创新药“JWK001注射液”IIT临床研究低剂量组首例受试者已经完成52周跟踪观察，根据随访检查数据，JWK001药物疗效长期持续、安全性良好。
JWK001注射液是首个采用“两质粒包装系统”的AAV基因治疗新药，JWK001通过将携带全新自主设计的抗VEGF蛋白表达框的AAV载体，在视网膜细胞中持续高效表达抗VEGF蛋白。该基因治疗手段可以避免传统nAMD治疗中存在的风险，如反复玻璃体腔注射对眼组织的伤害、患者依从性差等，可实现一次治疗，终身有效的目的，有望为患者提供更好的治疗方案。JWK001的IIT临床研究首例受试者于2023年6月7日完成给药，于2024年2月IND获批，正在开展临床I/II期研究。派真生物倍感荣幸能够助力金唯科生物的AAV基因治疗药物进展，为其IND管线提供了一站式的分析检测服务。
03、首款DMD基因疗法获FDA完全批准！
Sarepta Therapeutics近日宣布，美国FDA批准其与罗氏(Roche)联合开发的基因疗法Elevidys(delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001)扩展适应症，将年龄至少为4岁的杜氏肌营养不良(DMD)患者纳入其中，这些患者确认带有DMD基因突变。FDA对可行走的患者授予了传统批准。对于不可行走的患者，FDA则授予加速批准。对不可行走DMD患者的持续批准取决于后续验证性试验的结果。Elevidys禁用于DMD基因第8和/或第9外显子有缺失的患者。
Elevidys是一款重组基因疗法，将表达微抗肌萎缩蛋白(micro-dystrophin)的转基因包装在AAV病毒载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。这种疗法使用了从非人灵长类动物中分离出的AAVrh74病毒载体进行递送，不会穿过血脑屏障进入中枢神经系统。而且，较少患者体内存在针对这一病毒载体的免疫力。
04、禾沐基因HGI-001注射液治疗输血依赖型β地中海贫血Ⅰ期临床研究启动
近日，深圳市禾沐基因生物技术有限责任公司发起的HGI-001注射液治疗输血依赖型β地中海贫血注册Ⅰ期临床研究启动会在广西医科大学第一附属医院血液内科顺利召开。
HGI-001注射液是禾沐基因首个进入注册性临床研究的品种，该产品前期经过IIT临床研究已经帮助5位患者彻底摆脱了输血。HGI-001注射液是一种基于自体造血干细胞的基因治疗产品，通过在体外利用慢病毒载体对患者缺陷的造血干细胞进行基因改造，将改造后的造血干细胞回输到患者体内后，新分化产生的红细胞将能够恢复β珠蛋白的比例和血红蛋白的功能，从而减少患者对输血的依赖，达到治疗β地中海贫血的目的。
05、GLP-1基因疗法减肥，临床试验推迟
Fractyl Health是一家代谢疾病基因疗法研发公司，致力于开发治疗2型糖尿病和肥胖症的创新疗法，该公司管线中包括一款基于Rejuva平台研发的一次性AAV基因疗法GLP-1 PGTx，通过使用失活的腺相关病毒，传递刺激胰腺细胞中GLP-1表达的基因，从而导致胰岛素释放，以帮助患者永久产生GLP-1激动剂，用于治疗肥胖症和2 型糖尿病。去年在糖尿病大会上，Fractyl公司宣布计划于2024年开始在糖尿病和肥胖症患者中测试其基因疗法。近日首席执行官Harith Rajagopalan表示目前正计划在2025年进行首次人体研究(RJVA-001)。试验结果将为未来在肥胖症患者中测试略有不同的基因疗法试验设计提供参考，但Rajagopalan不肯透露试验的具体时间。
06、国内首个mRNA-LNP技术团体标准征求意见稿
近日，由中国食品药品企业质量安全促进会立项，国家药品监督管理局疫苗及生物制品质量监测与评价重点实验室、湖南远泰生物技术有限公司提出的《基于mRNA-LNP技术的(细胞)免疫治疗产品开发指南》团体标准，在汇总了标准起草工作组成员单位及有关企业和专家意见的前提下，已完成征求意见稿。
07、湖北出台加快未来产业发展实施方案，基因与细胞治疗、生物制造、脑机接口等产业被列为重点方向
近日，湖北省政府办公厅印发《湖北省加快未来产业发展实施方案(2024—2026年)》(以下简称《方案》)，提出要以颠覆性技术和前沿技术催生未来产业，培育发展新质生产力，增强发展新动能，打造引领带动经济社会发展的未来引擎。方案在未来健康产业内容部分，提出加快基因药物、细胞药物研发，突破CRISPR-Cas基因编辑、碱基编辑疗法、细胞重编程、人工组织器官构建、类器官等关键技术;开展脑认知功能解析、重大脑疾病诊治、类脑智能等前沿研究，发展脑机接口芯片、脑神经信号采集与处理、植入手术机器人等关键技术;突破定量合成、蛋白质设计、细胞设计、高通量筛选等前沿技术。
创新突破
01、Nature | 以前所未有的视角理解脊髓损伤！有望带来全新基因疗法
脊髓损伤会对神经组织造成不可逆的破坏，导致永久性的神经功能损伤。损伤一旦发生，几乎无法治愈。科学家们已经绘制了脊髓损伤细胞机制的通用性图谱，但由于脊髓细胞的复杂性，对于每种细胞类型各自的作用与响应，人们却仍然缺乏特异性的了解，这也阻碍了对脊髓损伤的靶向治疗。
近期，来自洛桑联邦理工学院的研究团队取得了一项重大进展。研究团队综合利用了单细胞测序和空间转录组学技术，同时还开发了新的机器学习工具，用于描绘单个细胞的遗传效应，及其在脊髓内的时空定位。研究最终生成了以下4份图谱，分别是：包含了50万个细胞的单核转录组图谱、将同一细胞核内转录组和表观基因组学结果配对的多组学图谱，以及两份包含了4个时间、空间维度的脊髓损伤空间转录组图谱。研究团队将4份脊髓损伤图谱汇总为一个名为Tabulae Paralytica的开源项目，这张图谱以前所未有的分辨率描绘了小鼠脊髓损伤后每个细胞中的复杂分子过程，揭示了脊髓损伤的细胞与分子动力学，并且帮助作者找到了全新的基因疗法。相关进展发表于最新一期《自然》期刊。
研究团队基于Tabulae Paralytica意识到，脊髓损伤后需要在免疫豁免环境和神经外环境之间重新建立三重神经保护屏障，分别是：血液-脊髓屏障、脑脊液-脊髓屏障，以及星形胶质细胞屏障。然而，老年小鼠却无法形成这样的屏障，它们的星形胶质细胞失去了对损伤作出应答的能力。在很长一段时间内，人们都认为星形胶质细胞不利于神经修复，而这项研究再次否定了这一传统观点，表明星形胶质细胞具有重要的保护作用，可以帮助修复脊髓损伤。基于这一发现，研究团队也设计了重建三重保护屏障、帮助老年小鼠恢复行走能力的基因治疗策略。
02、Nm修饰对mRNA稳定性影响的分子机制
大量研究表明，稳定的mRNA对于研发RNA疫苗和RNA治疗非常重要。2024年6月20日，哈佛大学医学院/波士顿儿童医院陈开富课题组与美国西北大学曹圻课题组在Molecular Cell在线发表题为“2′-O-methylation at internal sites on mRNA promotes mRNA stability”的研究论文，对Nm修饰的mRNA稳定性进行了系统分析，发现和没有Nm修饰的mRNA相比, Nm修饰的mRNA更加稳定。FBL蛋白结合的mRNA和对照相比也具有更高的RNA稳定性。敲降FBL后, 带有Nm修饰或与FBL结合的mRNA的稳定性和RNA水平下降更多, 表明FBL催化的mRNA上的Nm修饰能够增强mRNA的稳定性，从而提高转录水平。
03、港中大医学院研发mRNA药物，可治疗鼻咽癌
鼻咽癌是香港常见的头颈癌之一，大多与感染EB病毒有关。鼻咽癌的发病期数是影响病人预后及存活率的重要因素。然而，现时尚未有针对鼻咽癌基因突变的标靶治疗，因此提供予晚期、复发或肿瘤转移患者的治疗选择仍然有限。近日，港中大医学院病理解剖及细胞学系和美国杰克森实验室合作研发了一种mRNA-LNP药物，通过启动EB病毒特有的自杀机制歼灭鼻咽癌细胞。研究人员在小鼠模型中初步证实治疗成效，有望配合免疫疗法产生协同效应，并为其他与EB病毒相关的癌症类型提供另一项治疗选择。研究结果已于国际期刊《自然通讯》发表。
04、解密“致命的舞蹈”：HAP40蛋白调控亨廷顿舞蹈症病程的发展
HD是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由亨廷顿基因(Huntingtin，HTT)一号外显子区域中的 CAG重复异常扩增(超过36次)所导致。突变HTT基因编码的蛋白(mHTT)会发生错误折叠，在细胞内形成聚集体并产生神经毒性。HTT蛋白的分子量超过300kDa，可能与超过一百种蛋白结合并参与多种生物学过程。HAP40是目前已知与HTT蛋白结合最为紧密的蛋白之一，然而HAP40在HD疾病中所扮演的角色至今尚不明确。
近期，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院杨甦、李晓江团队在Cell Death & Disease期刊发表研究论文，首次发现上调HAP40水平能够减少突变HTT蛋白(mHTT)聚集体的形成，而减少HAP40的表达则会加剧mHTT的聚集和毒性，HAP40特异性结合mHTT并促进其K48泛素化水平从而被降解，这解释了HAP40降低mHTT神经毒性的潜在机制。
资本速递
01、500亿！江苏省战略性新兴产业母基金启动，惠及细胞基因治疗、医疗器械、合成生物等产业
近日，总规模500亿元的江苏省战略性新兴产业母基金启动运行。该省级母基金定位为“耐心资本”，主要投资方向为江苏“51010”战略性新兴产业集群、“1650”产业体系、“10+X”未来产业体系，《打造具有全球影响力的产业科技创新中心行动方案》等一系列政策所明确的战略性新兴产业和未来产业领域，以及其他符合国家和省战略性新兴产业发展规划的重点领域。其中，生物医药(无锡)产业专项母基金总规模40亿元，将投向创新药、高端原料药、中药、细胞基因治疗等药物、医疗器械、医疗支持性产业、消费医疗以及国民健康质量提升等领域;生物医药(苏州)产业专项母基金总规模60亿元，重点投资创新药、医药研发、医疗器械、医疗服务、合成生物学等领域，陪伴创新能力强、发展潜力大的生物医药企业不断成长。
02、突破现有基因编辑疗法局限！罗氏18亿美元达成合作
Ascidian Therapeutics近日宣布与罗氏(Roche)公司达成一项总额高达约18亿美元的研究合作与许可协议，两家公司将共同发现和开发针对神经疾病的RNA外显子编辑（RNA exon editing）疗法。
Ascidian的RNA外显子编辑平台是一种结合了先进计算机生物学与高通量分子生物学筛选，而设计出的一种创新RNA外显子疗法。所设计的RNA外显子含有正确的RNA序列，并可与靶标信使RNA前体(pre-mRNA)相互作用，通过反式剪接(trans-splicing)取代细胞自身所带有的突变外显子，以达到治疗的效果。
与现今快速进展的CRISPR和单碱基编辑技术相较，RNA外显子编辑的优点有：(1)因为编辑的是RNA而非DNA，因此此类疗法降低了非靶标基因组改变的风险，而经校正的靶标外显子表达仍由母细胞精准调控，更进一步降低潜在的脱靶效应;(2)单一RNA外显子编辑分子可同时改变许多外显子以及其上的多种变异，因此与单碱基编辑技术相比，这类疗法可同时治疗带有不同突变、更多种类的病患;(3)RNA外显子编辑疗法可以根据靶标部位选择合适的病毒，或像是脂质纳米颗粒等非病毒载体，以加强递送效率，并不局限于使用腺相关病毒载体(AAV)。
参考资料
1.https://mp.weixin.qq.com/s/XzMBi65RDGGkysUUIW_OoA
2.https://mp.weixin.qq.com/s/_kpNRATkGDy5v4fO06Pfng
3.https://mp.weixin.qq.com/s/rO-N95P1ryy2zK4ZBaKmtA
4.https://mp.weixin.qq.com/s/sthWP9EUK2QknH7serdKUQ
5.https://mp.weixin.qq.com/s/OKI2ft8rPNOc4HQX2jNasw
6.https://www.fdsa.org.cn/index/index/newsdetail.html?id=26175&cat_id=152&v=6679059856c83
7.https://mp.weixin.qq.com/s/FR1owqPJC9gkhx3yItJ30g
8.https://mp.weixin.qq.com/s/Al9uFaIvqUjEswvA1X7Cug
9.https://mp.weixin.qq.com/s/1NDcOXnZrniBxC0weJid_g
10.https://mp.weixin.qq.com/s/eyi0XdBmf58gvdJ2L_75Uw
11.https://mp.weixin.qq.com/s/IX6-qjXmNs2RUqvP4f60JQ
12.https://mp.weixin.qq.com/s/wDFfGi6QyBnMQg5LMI-kLg