AAV9 基因疗法在脆性 X 综合征小鼠模型中恢复 FMRP 表达并改善脑功能

2026年6月22日——

由加州大学河滨分校牵头的一个研究团队开发出一种基于 AAV9 的基因疗法。该疗法在脆性 X 综合征小鼠模型中恢复了缺失脑蛋白 FMRP 的产生，纠正了脑神经环路异常，并改善了行为表现。该研究发表于《Molecular Therapy Nucleic Acids》。

脆性 X 综合征是导致自闭症谱系障碍最常见的单基因病因。该病通常由 FMR1 基因 5′ 非翻译区的 CGG 重复序列扩增引起，进而导致甲基化和基因沉默。因此，患者体内的脆性 X 信使核糖核蛋白（Fragile X messenger ribonucleoprotein，FMRP）显著减少或缺失。FMRP 是一种 RNA 结合蛋白，可调控参与突触形成、成熟和功能的信使 RNA。

缺乏 FMRP 时，神经环路可能变得过度活跃且效率下降，从而导致异常突触活动、皮层过度兴奋、感觉过敏、癫痫发作、焦虑、智力障碍、重复行为、发育迟缓以及社会沟通困难。目前的治疗主要用于控制症状，而非解决 FMRP 缺失这一根本问题。

这项实验性疗法旨在替代缺失的蛋白，而不是修复原始突变。研究人员使用 AAV9 载体递送正常的人源 FMR1 7 号异构体，这是大脑中最丰富的 FMRP 异构体之一。该疗法通过脑室内注射给药，用于缺乏 FMRP 的新生小鼠，并设置低剂量和高剂量两种给药方案。

高剂量治疗产生了最强的效果。脑电图显示，治疗后基线 γ 功率恢复正常，对声音的反应改善，背景神经活动减少，并且对重复听觉刺激的习惯化能力增强。该疗法还恢复了与脆性 X 相关功能障碍有关的异常脑波耦合模式。

行为改善一直持续到成年期。接受较高剂量治疗的小鼠表现出正常化的探索行为、改善的社会偏好，并在概率反转学习测试中表现更好。概率反转学习是衡量认知灵活性的一项指标，用于评估个体在先前获得奖励的行为不再带来奖励时进行适应性调整的能力。

研究人员强调，治疗时机和递送分布至关重要。早期治疗以及在大脑范围内实现广泛递送，似乎是获得治疗获益的必要条件。研究发现，表达治疗性基因的神经元比例与功能恢复程度之间存在明确关系，这表明，在足够数量的皮层细胞中恢复 FMRP 表达，对于纠正行为缺陷非常重要。

尽管这些发现仍处于临床前阶段，但该研究支持 AAV 介导的基因替代疗法用于治疗脆性 X 综合征，以及其他由单一关键蛋白缺失导致的神经发育障碍的潜力。未来工作将重点开发能够在人脑中实现广泛且安全分布的递送方法。