6月26日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来、李华伟、陈兵教授团队在国际医学期刊《自然-医学》（Nature Medicine）正式在线发表了一项重磅研究《AAV介导的基因治疗在OTOF相关耳聋中的再次给药：一项单臂试验》（Re-administration of AAV-mediated gene therapy for OTOF-related deafness: a single-arm trial），首次在分子层面、动物模型和临床试验中证实：先天性耳聋患者在接受单侧基因治疗后，对侧耳再次给药依然安全有效。这意味着，OTOF耳聋基因治疗可实现双耳先后序贯给药，即便血液中存在高滴度中和抗体，对侧耳给药后听力仍可显著恢复。
对正在学说话的先天性耳聋孩子来说，双耳听力不是 “锦上添花”，而是安全成长与认知发育的需要。单耳可以恢复言语，但是双耳协同工作能判断声源定位，并在嘈杂环境下获得更好的言语识别能力。目前已接受基因治疗的孩子，大多只完成了单侧耳朵的治疗。
但要实现双耳先后治疗，一直横亘着一道整个基因治疗领域都难以突破的关卡。内耳基因治疗药物是以腺相关病毒（AAV）作为“运输载体”，第一次给药后，人体免疫系统会识别载体衣壳并产生“中和抗体”，这些抗体会像“磁石”一样“吸附”后续进入体内的AAV载体，导致再次给药失效。这一难题限制了绝大多数AAV介导的基因治疗再次给药。面对这一领域共性难题，团队基于内耳独特的解剖和生理特性提出了科学假说，并率先在分子层面、动物模型中完成验证：即便外周血中和抗体处于峰值水平，再次在动物模型中经内耳局部给药至对侧耳，仍能成功恢复第二次注射耳听力，且未引发明显免疫反应。
在此基础上，研究团队正式开展临床试验，纳入了4名已接受过单耳基因治疗、体内预存中和抗体（滴度1:135至1:3645）的患儿（年龄2.2～3.4岁），于对侧耳进行第二次给药。按照既往认知，如此高的抗体滴度可能会严重削弱AAV的治疗效果。在扎实的临床前研究基础上，所有患儿的对侧耳都接受了与首次治疗相同剂量的药物注射，随访时长6个月至1年，研究团队系统监测了患者听力恢复、声源定位及治疗安全性。
最终的临床结果令人振奋。临床数据显示，所有患者第二次治疗耳听力成功恢复，并呈现持续、稳定的提升趋势。4名患者第二次治疗耳的平均听觉脑干反应（ABR）阈值从给药前的>95 dB分别改善至43、63、80和53 dB。首次治疗侧的听力水平在再给药后保持稳定。所有患儿声源定位能力均获得不同程度改善，“言语、空间和其他听觉质量量表（父母版）”（SSQ-P）评估显示，相较于对侧耳给药前，患者1从5.0分升至第1年时的5.3分；患者2从5.0分升至1年时的7.7分；患者3从2.5分升至半年时的7.7分；患者4从3.8分升至半年时的9.7分。同时，这项基因治疗还表现出良好的安全性，所有患儿耐受良好，均未出现剂量限制毒性以及严重不良事件，为OTOF基因治疗在先天性耳聋患者中再次给药的安全性和有效性提供了初步证据。
从基础研究突破到临床试验的落地，从首例患者的成功康复到多中心大样本的长期验证，从单侧耳治疗到双耳同时给药、再到双侧序贯先后给药，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院团队已搭建起一套完整、成熟的耳聋基因治疗技术体系。
针对OTOF基因编码序列大、无法通过单个AAV载体递送的难题，创新性通过双AAV载体拆分递送策略，成功突破了AAV载体的容量限制。同时团队还探索了基因编辑精准修复的技术路径，为不同类型的基因突变提供了更多治疗可能。除此之外，自主研发精准微创的耳部递送路径和专用给药装置，有效解决了耳蜗位置深、靶向给药难的临床痛点，为基因治疗体内递送提供了关键技术保障。此次不仅证实单侧AAV内耳基因治疗后再进行对侧内耳给药仍安全有效，为先天性耳聋的序贯双耳治疗扫清了核心障碍，也为其他局部给药的AAV基因治疗方案提供了重要参考。
值得一提的是，团队还牵头联合来自中国、西班牙、英国、美国、韩国和德国的46位相关领域专家，制定了全球首部先天性耳聋基因治疗国际专家共识，为整个领域的规范化、标准化发展搭建了统一框架。
文章来源：细胞治疗前沿
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