Taysha总裁兼研发负责人Sukumar Nagendran博士表示：“我们考虑到了女性Rett 综合征是由MECP2基因突变引起的，所以基于MeCP2细胞水平来适当控制MECP2转基因表达对于开发安全有效的Rett综合征基因疗法是十分重要的。同时，这些体外新数据概况了我们在新生小鼠体内的发现结果，也进一步加深了我们对miRARE技术调控转录MECP2表达的机制理解，并证明了基因疗法TSHA-102有望从根本上治疗Rett 综合征。我们期待在11月中旬报告REVEAL 1/2期成人试验低剂量队列中两名接受TSHA-102治疗的患者的可用临床数据，并预计于 2024 年第一季度对首例雷特综合征儿科患者进行给药。”
这项在ESGCT上公布的临床前研究，是使用人类 (2v6.11) 和小鼠 (N2a) 细胞培养模型，利用病毒AAV9转导和含有miRARE调节或SV40(非调节)元件的质粒转染，探索miRARE的功能及其对MECP2转基因和蛋白质表达的影响。
体外数据显示，在人类和小鼠细胞系中可以重现miRARE对MeCP2细胞水平的转录后基因沉默：
在人和小鼠细胞系中，miRARE通过类似机制调控MeCP2蛋白的剂量依赖性转基因表达
在神经元和非神经元细胞系中，部分miRARE沉默转基因表达;相比非神经元细胞系，miRARE在神经元细胞系中调控MeCP2转录的下调表达高出4-5倍。
在纯合细胞中，转基因蛋白表达最高;在杂合细胞中，转基因蛋白表达略高于野生型。这表明MeCP2蛋白转基因表达对MeCP2细胞水平是敏感的，并且在内源性MeCP2拷贝均被破坏的人类细胞中表达增加。
转基因沉默部分是通过诱导mRNA衰减而发生的，但更重要的是通过减少miniMeCP2蛋白积累而发生，这表明miRARE技术用顺式调控方式来阻止翻译。
Taysha公司的管线
关于TSHA-102
TSHA-102是一种用于治疗Rett综合征的自我补充鞘内给药AAV9基因转移疗法。TSHA-102利用新型miRNA响应自动调节元件 (miRARE) 平台来调节细胞MECP2的表达。通过取代突变基因，增强或减少沉默基因的表达达到治疗效果，AAV9因其独特的跨越血脑屏障能力成为单基因性中枢神经系统疾病(CNS)基因治疗的理想载体。目前TSHA-102已获得FDA快速通道指定以及孤儿院和罕见儿科疾病指定，同时，也获得欧盟委员会的孤儿院指定。
关于Rett综合征
Rett综合征是一种罕见性影响大脑发育的遗传性神经和发育疾病。该疾病是由X连锁的MECP2基因突变导致，患者会出现智力障碍、沟通能力丧失、癫痫发作、发育减缓或退化、运动和呼吸障碍等症状。Rett综合征主要发生在女性，并且是严重智力残疾最常见遗传原因之一。目前没有批准的疾病修饰疗法可以从根本上治疗该疾病。据统计，在美国、欧盟和英国，被Rett综合征影响的患者约15000至20000名。
关于Taysha Gene
Taysha Gene是一家临床阶段的基因治疗公司，致力于开发和商业化治疗中枢神经系统单基因疾病的AAV的基因疗法。目前，Taysha Gene与德克萨斯大学西南医学中心进行合作，双方充分发挥在基因治疗领域的先进经验，进行多种以腺病毒为载体的基因治疗药物研发，推动临床转化。
资料来源
1.https://www.biospace.com/article/releases/taysha-gene-therapies-presents-new-preclinical-in-vitro-data-on-tsha-102-in-rett-syndrome-supporting-mirare-regulation-of-mecp2-expression-at-the-european-society-of-gene-and-cell-therapy-esgct-30th-annual-congress/?keywords=AAV
关于派真生物
派真生物(PackGene)是一家专注于重组腺相关病毒(rAAV)载体包装的CRO & CTDMO科技公司, 为细胞与基因治疗(CGT)企业的重组AAV载体药物的早期研发、临床前开发、临床试验以及药物审批，提供快速、经济、高质量、规模化的一站式CMC解决方案。自2014年成立以来，作为AAV载体CRO服务领域的引领者，派真生物已经为20多个国家的客户提供上万批次的AAV定制样品，客户涵括全球顶级跨国制药公司与各类研究机构。在CTDMO服务领域，派真生物基于包括π-Alpha™293细胞AAV高产平台和π-Omega™质粒高产平台在内的五大技术平台，以完整的质量和分析体系，为药企AAV与质粒的GMP规模化生产需求提供合规服务。