近日，BridgeBio Pharma在2023年美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上报告了Canavan疾病基因疗法BBP-812在1/2期CAN aspire临床试验中的最新结果和生物标志物数据，结果显示了其积极性的初步疗效和良好的安全性。
BBP-812是BridgeBio在研的AAV9基因疗法，用于治疗Canavan。通过AAV9载体，BridgeBio将ASPA基因的功能拷贝传递到全身，并可跨越血脑屏障进入大脑，旨在从基因源头纠正疾病。此前，BBP-812已获得FDA快速通道资格认定、儿科罕见病（RPD）资格认定和孤儿药资格认定。此外，BBP-812被欧洲药品管理局（EMA）授予“孤儿药”认定。
Canavan（CD）病是一种罕见神经系统（CNS）遗传性脑疾病，其致病机制为天冬氨酸酰基转移酶（ASPA）基因的突变导致ASPA无法正常表达，特征为大脑中白质的海绵状变性。作为少突胶质细胞中的一种关键酶，ASPA可以分解神经化学物质N-乙酰天冬氨酸（NAA）。当少突胶质细胞不能正常代谢时，NAA在脑中积累，并对生物能量学、髓鞘生成和大脑健康产生负面影响。
CD患者在出生时就会受到影响，其典型初始表现为头部控制不良、头部尺寸异常大、眼睛跟踪困难、易怒以及运动系统的退后等。随着疾病的发展，患者会出现癫痫、痉挛、吞咽困难和整体运动系统退化等症状，随时间的积累，会出现危及生命的并发症。CD病正影响着美国和欧盟的大约1000名儿童，目前并没有获批的治疗方法。
截止2023年3月，CAN aspire 1/2期临床试验六名CD儿童患者在接受BBP-812静脉注射治疗后，在持续随访15个月的时间内，其试验结果如下：
所有参与者的尿液中和中枢神经系统N-乙酰天门冬氨酸（NAA）出现了快速持久的下降，通过通过磁共振波谱检测到脑脊液（CSF）中NAA相对于基线的百分比下降范围为70%-95%，尿液中为29%-88%，大脑中为8%-75%。
在随访时间内，经过MRI扫描的结果表明所有参与者的脑干和小脑髓鞘形成都得到了改善，这对大脑发育至关重要。
GMFM-88坐姿尺寸（测量直立头部和坐姿能力）在治疗后接受评估的所有参与者中显示出了不同程度的改善。
迄今为止，其试验安全数据由数据和安全监测委员会（DSMC）进行了全面评估，证明BBP-812有良好的耐受性。
BridgeBio公布的CAN aspire 1/2期临床试验结果表明AAV9基因疗法BBP-812具有积极意义，随着后续试验的进行，该药物有望根治CD疾病。
腺相关病毒（AAV）为无包膜的单链现状DNA病毒，直径26nm，基因组长月4.7kb，最早作为腺病毒制剂中的污染物被发现。近年来，因为其免疫原性低、安全性高、宿主范围广、扩散能力强、表达稳定以及特异性强等优势在基因治疗领域蓬勃发展。
研究发现AAV具有多种血清型，各种不同血清型的AAV载体的主要区别是衣壳蛋白不同，因此对不同的组织和细胞的转染效率存在差异。而AAV9最初是从人肝组织分离出来的属于clade F型血清型，具有绕过血脑屏障（BBB）能力的一类AAV。由于可跨越血脑屏障的特性，使其成为具有临床应用前景的载体血清型，且基因转导能力较高、靶向性较强，可工程化，是目前用于体内递送转基因至CNS的极具潜力的选手。
流行病学分析表明，40%-80%的人血清抗AAV抗体呈阳性反应。血清流行病学和分子学研究表明，AAV1、AAV2、AAV3、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8和AAV9是人类特有的，选择合适的血清型对于克服人体的免疫原性，保证疗法的安全有效具有重要的意义。而对于神经系统疾病的治疗而言，能否安全透过血脑屏障，扩散良好，成为了判断AAV载体基因治疗CNS疾病治疗的重要指标。有研究表明，在海马区域AAV9的扩散能力及感染效率在几种AAV血清型中最高，在所有组织中均表达且表达水平很高，这种特性使它成为了CNS疾病基因治疗的宠儿。
5年上市纳斯达克 罕见病治疗帝国横空出世
BridgeBio成立于2015年，在美国加利福尼亚州旧金山港区帕洛阿托（Palo Alto）落成，其初衷为发展治疗孟德尔遗传病的转化医学，孟德尔遗传病多是一些以一对等位基因控制的例如镰刀型贫血、白化病、色盲等单基因遗传罕见病。
由于孤儿药市场空间受限、生产周期长且投资成本较高，企业预期开发这种药物的成本可能难以从药品销售中得到回报，因此研发罕见病治疗的企业往往面临着较大的亏损风险。
面临这样的困境，BridgeBio却在2019年横空出世，强势突围，通过IPO融资3.48亿美元，在美国纳斯达克交易所斩获年度最大生物科技IPO桂冠，揽获了20+药企股权，建立了令人咂舌的罕见病治疗帝国。截止目前，已完成了多轮融资，其管线布局广泛且超过30个项目，目前仍已有两款产品进入商业化进程，有多个管线进入了临床三期试验。
BridgeBio开创的极具优势和效率的运营模式为人称道，不同于一些传统的针对某些疾病聚集相关科学家与投资人一体的模式，BridgeBio通过建立多个各自享有半自治运营权的子公司，共享母公司资源，负责母公司特定的业务。采取母公司加投资可变利益实体的商业模式，减少了BridgeBio的冗余工作，并在项目失败时迅速停止相关工作，降低损失。
总结
BridgeBio迅猛的发展，得益于其科技研发与商业模式的双重加成，针对罕见病孤儿药的研发，从研发到经营均有创新策略，在罕见病治疗市场中一跃而出，为国内外药企打开新思路。
资料源于：
1.https://www.biospace.com
2.BridgeBio官网
3.Hanlim Song et al. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2017
4.https://mp.weixin.qq.com/s/kWW0BBjGO_uL2qC-DVsShg