骨关节炎(OA)是一种退行性关节疾病，具有致残风险，其特征是关节内软骨的破坏和骨骼的结构变化，这导致疼痛、关节功能的逐渐丧失。由于人口老龄化和肥胖患病率的增加，骨关节炎的发病率也在增加。目前还没有已知的可用于改变或减缓OA进展的疗法，主要方式为保守治疗(包括药物治疗、注射疗法和中药治疗等)和手术治疗(包括膝关节清理手术、膝关节置换等方法)。GNSC-001有望提供变革性的结果，以帮助更多的患者改善日常生活。
▲ 图片来源：Genascence
GNSC-001是一种重组腺相关病毒(AAV)载体的基因药物，携带表达IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra )的基因治疗载体，可转导滑膜细胞，这些细胞排列在关节囊和软骨深层的软骨细胞中，成为产生IL-1Ra的生物工厂，IL-1Ra阻断病理性IL-1信号，使其恢复到生理水平。IL-1被认为是参与骨关节炎OA发病机制的关键介质之一，引起炎症、关节痛以及软骨破坏。GNSC-001被设计为在单次注射到受影响的关节后提供长期、持续的IL-1抑制作用。在临床前研究中，GNSC-001的单一治疗持续了一年以上，并且能够在大型动物模型中改善症状和关节结构。
在GNSC-001的1期单组、开放标签、剂量递增临床试验中，共有9名膝关节OA受试者入选并接受了为期一年的监测。在三个队列中的每一个队列中治疗三名受试者，接受1×1011载体基因组(VG)/膝盖(低剂量)，1x1012VG/膝盖(中等剂量)，或1x1013VG/膝盖(高剂量)GNSC-001通过关节内注射给药。主要终点是安全性和耐受性，其余观察项目包括循环病毒基因组水平、对载体的免疫反应、血液和尿液分析以及身体检查。虽然该研究没有对疗效进行评估，也没有对照组，但患者通过视觉模拟疼痛量表(VAS)记录患者的疼痛进展，并通过骨性关节炎指数可视化量表(WOMAC)评估关节炎症状的严重程度及治疗后的改善。同时，在研究开始时和一年后，通过X射线和MRI对膝关节进行成像进行对比。
结果显示，GNSC-001达到主要安全性终点，在1x1013vg的高剂量下无限制性毒性。在9名受试者中，有7名没有出现与载体相关的不良事件;两名受试者出现轻度/中度膝关节积液，经冰敷和休息后缓解。临床试验参与者在注射GNSC-001后产生了不同程度的抗AAV中和抗体，但没有检测到衣壳靶向的T细胞反应。在大多数受试者的外周血中发现少量病毒基因组，在注射后一天开始，并在四周内清除。注射GNSC-001与滑液中IL-1Ra浓度增加相关，在12个月的随访中，该浓度仍保持升高。疼痛和功能评分显示出令人鼓舞的改善趋势，注射GNSC-001后没有人恶化。
AAV-FST可增强肌肉，控制炎症
而基因疗法从遗传疾病扩展至慢性骨关节炎的研究，在更早期的学术报刊中已褪去神秘面纱。
2020年，华盛顿大学医学院的研究团队在 Science Advances期刊上发表了一项研究，研究人员设计了一款基因疗法能够帮助小鼠模型迅速建立大量肌肉，并减轻小鼠的骨关节炎的严重程度;即使在小鼠接受高脂饮食的情况下，该疗法也能够避免小鼠模型肥胖。
▲ 图片来源：Science Advances
研究人员利用腺相关病毒9型(AAV9)作为载体，将FST基因递送到小鼠模型体内。FST能够编码Follistatin蛋白阻断肌肉生长抑制素，可能具有增强肌肉形成的能力，同时控制炎症。
研究结果显示：随着时间的流逝，接受AAV-FST的小鼠无需锻炼就能够获得显著的肌肉质量;并且接受高脂饮食(HFD)的小鼠能够将其的力量提升一倍。与对照组相比，接受AAV-FST的小鼠表现出更少的与OA相关的软骨损伤，更少的代谢问题，且心脏更强壮，对疼痛的敏感性明显降低。研究人员表示，FST基因治疗可能为肥胖引起的损伤性OA和代谢性炎症提供一个治疗选择。
干细胞成膝骨关节领域的潜力股
而在治疗膝骨关节领域的生物创新疗法中，干细胞颇具潜力，通过干细胞来修复与逆转骨关节炎，逐渐被认为是一种极具前景的治疗方式。早在2012年1月，韩国食品药品监督管理局(KFDA)就批准了一款干细胞产品Cartistem用于治疗退行性关节炎和膝盖软骨损伤，其主要成分是脐带血间充质干细胞。2020年6月，澳大利亚再生医学公司Cynata开展了一项III期临床试验，题为“干细胞作为中度胫股骨关节炎的症状缓解及结构改善的疗法”，用CYP-004来治疗骨关节炎患者。这项临床试验将是世界首例进入III期临床试验的iPSCs源细胞治疗产品。该试验会评估440位患者，是史上使用MSC的最大型试验之一。而我国在该领域也颇有建树，不少企业运用干细胞的多向分化特性，有望弥补当前传统治疗手段的缺陷，成为膝骨关节炎未来治疗新趋势，进展最快的产品即将迈入3期。
▲ 图片来源：医麦客整理
(排名不分先后，如有遗漏、欢迎补充)
结语
基因治疗最早是被开发用于治疗遗传性基因疾病，在取得了积极结果后，基因疗法的适应症不断扩展，还包括了神经性疾病、病毒感染性疾病、肿瘤等等，如今更是迈向膝骨关节等慢性疾病，一剂药物带来的长期疗效极大提升了患者的依从性。然而“天价”向来是基因治疗商业化发展中的桎梏，而iPSC更易大规模生产制备，成本将有效降低，且在膝骨关节炎中研究相对成熟，基因疗法或许能与干细胞疗法相辅相成、并肩作战，让我们期待更多数据的披露吧!
资料来源
1.公众号医麦客
https://mp.weixin.qq.com/s/2lwaVWGXsT90GMmZkIXUKA