AAVrh.10hFXN显示Friedreich共济失调心肌病早期心脏改善

来自两项公开标签、逐步加量（dose-escalation）研究的汇总数据提示，AAVrh.10hFXN——一种在研的以AAV为载体的基因治疗，编码正常的人源frataxin（铁粒蛋白）——可能有助于改善Friedreich共济失调心肌病患者的关键心脏指标。相关结果发表于《JAMA Cardiology》。

本次汇总分析纳入17名受试者：其中包括在Weill Cornell Medicine开展的一项I A期、由研究者发起的临床试验中的患者，以及Lexeo Therapeutics资助开展的一项I/2期行业赞助试验中的患者；在该行业试验中，这种治疗方案正在以LX2006的名称推进开发。两项研究主要评估安全性；探索性终点则包括左心室质量指数（LVMI）、高敏心脏肌钙蛋白I（hs-cTnI），以及通过全身性AAV递送后心脏组织中frataxin蛋白的表达情况。

Friedreich共济失调由FXN基因中的致病性GAA三核苷酸重复序列扩增所致。该扩增会降低frataxin的产生，而frataxin是一种位于线粒体的蛋白，参与维持正常的细胞能量代谢。心肌病是FA患者发生病残与死亡的主要原因之一，约占60%至65%的死亡。尽管omaveloxolone已获批用于FA的神经系统表现，但目前尚无针对FA心肌病的特异性治疗获批。

AAVrh.10hFXN旨在通过静脉给药递送一种功能性的人源frataxin基因，并以此实现治疗作用。研究评估了三个剂量水平：1.8×10¹¹、5.6×10¹¹和1.2×10¹²个载体基因组拷贝数（vector genomes）/每千克体重。 在接受输注后3个月进行心脏活检的8名患者中，均观察到心脏frataxin蛋白表达增加。三个剂量队列的平均心脏frataxin增加幅度分别为20%、81%和123%。

探索性心脏影像学数据同样显示出令人鼓舞的趋势。17名患者中，9人的LVMI呈现定性改善，而其余8人的LVMI则维持稳定。 在一项线性混合效应模型中（并排除了1名在第12个月发生心肌炎的患者），LVMI以平均每月-0.50 g/m²的速度下降，这与潜在的结构性重塑可能性相一致。

生物标志物结果与影像学结果在方向上相互印证。hs-cTnI是持续心肌损伤的标志物，在17名患者中有15名的hs-cTnI下降幅度至少达到10%。在剔除心肌炎病例后所做的建模估计显示，治疗后平均每月减少为-13.7 ng/L，提示治疗后进行性心肌细胞（myocyte）损伤可能降低。

总体而言，该治疗耐受性良好。共报告4例严重不良事件（serious adverse events），其中包括1例在第12个月发生的无症状心肌炎；该事件被认为可能与载体相关，并在使用糖皮质激素后得到缓解。另有3例严重不良事件被认为可能与泼尼松（prednisone）的免疫抑制作用相关。研究中未观察到死亡、治疗终止（withdrawals）、明显的肝毒性（hepatotoxicity），或显著的补体激活（complement activation）。

由于样本量较小、研究设计为非随机、缺乏同期对照组，以及受试者中早期心脏疾病患者占比较高，上述结论仍属于初步结果。然而，这些发现支持进一步开展AAVrh.10hFXN / LX2006的临床开发，将其作为一种可能具有疾病修饰作用（disease-modifying）的治疗方案用于FA心肌病。

这些数据也有助于支撑Lexeo更广泛的LX2006研发项目的合理性，包括围绕心脏终点（例如LVMI）开展关键评估。若能在更大规模、且有对照的研究中得到证实，通过全身性AAV介导递送frataxin基因可能会为FA心肌病患者带来重要的治疗进展。