通过 AAV 递送 microRNA 的基因疗法在 SOD1-ALS 小鼠模型中展现出生存获益

2026 年 7 月 29 日 ——

麻省大学陈医学院（UMass Chan Medical School）的研究人员报告了一项临床前数据，结果表明，单次静脉注射通过 AAV（腺相关病毒）递送的 microRNA 基因疗法，能够抑制突变型 SOD1 蛋白的生成、延迟疾病发作，并延长 SOD1 相关肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）小鼠模型的生存期。

该研究成果发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上，由高光坪博士（Guangping Gao, PhD）、罗伯特·H·布朗二世（Robert H. Brown Jr., DPhil, MD）、谢军博士（Jun Xie, PhD）以及徐唑尚博士（Zuoshang Xu, MD, PhD）共同领衔。该疗法旨在减少突变型 SOD1 的生成，这是一种导致一部分遗传性 ALS 发病的毒性功能获得性蛋白。

ALS 是一种致死性神经退行性疾病，其特征为运动神经元的进行性丧失、肌肉无力、瘫痪并最终导致呼吸衰竭。大多数患者在发病后五年内死亡。目前已有 40 多个基因被证实与 ALS 相关，约 10% 的 ALS 病例具有明确的遗传驱动因素。据估计，SOD1 基因突变占遗传性 ALS 病例的 10% 到 20%。

在该项研究中，单次静脉给药 AAV-microRNA 疗法使疾病发作延迟了 60 天，并将寿命延长了 100 天，使该疾病模型中的平均生存时间翻了三倍以上。接受治疗的动物还表现出运动神经元和神经肌肉连接（NMJ）的保留。

这些效应在临床前研究中转化为肌肉和呼吸功能的改善、更好的运动表现以及更长的生存期。研究人员将这种治疗获益描述为在该小鼠模型中的基因疗法方法中前所未有的。

该疗法利用腺相关病毒（AAV）载体递送针对 SOD1 的人工 microRNA。该方法旨在通过单次系统性给药来实现对突变型 SOD1 生成的基因沉默。

该设计的一个关键特征是，将人工 SOD1 microRNA（即 amiR-SOD1）嵌入到了 miR-33（一种与胆固醇相关联的 microRNA）的骨架结构中。据研究人员介绍，这种茎环结构有助于避免此前限制其他基因沉默策略（如短发卡 RNA 和某些人工 microRNA）的生产工艺挑战。

这种改进后的设计可支持更稳定和高效的 AAV 生产，这对于将基因沉默疗法转化为临床开发具有重要意义。研究人员指出，先前的基因沉默构建体可能会干扰 AAV 的生产，从而产生载体缺陷，这可能会降低产品的一致性和治疗效力。

这种通过 AAV 递送的策略还可能为反义寡核苷酸（ASO）疗法提供潜在的替代方案或补充方案，后者需要进行反复的鞘内注射给药（注射至脊髓腔）。如果转化成功，基于 AAV 的方法可在单次静脉输注后提供更持久的 SOD1 抑制作用。

研究人员表示，迈向临床开发的下一步将包括与美国食品药品监督管理局（FDA）举行 IND 预申请会议（Pre-IND meeting）。未来仍需要进一步的研究来评估其在人体中的剂量、生物分布、持久性、安全性以及临床转化相关性。

尽管这些发现仍处于临床前阶段，但该研究支持继续推进基于 AAV 介导的基因沉默疗法在 SOD1-ALS 以及由毒性功能获得性突变引起的其他神经退行性疾病中的开发。