通过 AAV 递送碱基编辑技术在亨廷顿病临床前研究中减少毒性亨廷顿蛋白片段

2026 年 7 月 29 日 ——

伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（UIUC）的研究人员报告了一项临床前数据，结果表明，通过 AAV（腺相关病毒）递送的碱基编辑策略能够减少毒性亨廷顿蛋白片段，并改善亨廷顿病小鼠模型中与疾病相关的结果。

该研究成果发表在《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）杂志上，论文题为《用于治疗亨廷顿病体内 CRISPR 碱基编辑》（In vivo CRISPR base editing for treatment of Huntington’s disease）。该工作由 UIUC 生物工程系副教授帕布罗·佩雷斯-皮涅拉博士（Pablo Perez-Pinera, MD, PhD）和托马斯·盖伊博士（Thomas Gaj, PhD）共同领衔。

亨廷顿病是一种致死性遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿（HTT）基因第 1 外显子中的 CAG 重复序列扩增引起。症状可包括性格改变、步态不稳、不自主运动、语言不清以及进行性功能衰退。

UIUC 团队的设计并非彻底关停 HTT 的表达，而是通过碱基编辑器改变亨廷顿蛋白的加工方式。该策略靶向 HTT 第 13 外显子，该外显子编码了参与生成毒性 N-端亨廷顿蛋白片段的蛋白酶切位点。

通过破坏第 13 外显子的剪接接合体（splice acceptor），这种碱基编辑方法旨在促进这一微小区域的剪接跳跃（exon skipping），并产生对蛋白酶切割更具抵抗力的亨廷顿蛋白异构体。这可以在避免完全丧失亨廷顿蛋白功能的同时，减少毒性片段的形成。

研究人员设计并筛选了 140 多个碱基编辑器，以挑选出能够靶向目标外显子且脱靶风险极低的候选药物。随后，研究人员使用 AAV 载体将主导编辑器递送到携带突变型 HTT 基因的小鼠脑内。

与未接受治疗的动物相比，研究人员在接受治疗的小鼠中观察到毒性亨廷顿蛋白片段的积累减少、疾病相关症状减轻以及脑退行性变减少。这些结果证实了精确编辑 HTT 加工过程可能为亨廷顿病提供一种可行治疗路径的设想。

该方法不同于旨在广泛降低亨廷顿蛋白水平的基因沉默策略。由于正常亨廷顿蛋白具有重要的生物学功能，如果在进一步的研究中能确认其安全性和有效性，选择性地修饰导致疾病的蛋白加工步骤可能会提供一种更为精准的策略。

接下来的步骤包括在人源化小鼠模型中测试主导的 HTT 第 13 外显子跳跃编辑器，以评估耐受性，并确定编辑是否会将野生型 HTT 降至耐受阈值以下。该团队还计划在大型动物中对多个剂量进行靶向结合与耐受性评估，以明确治疗窗口。

研究人员还在探索改善脑部递送的方法，包括侵入性更小且对病毒运输依赖度更低的技术。尽管该工作仍处于临床前阶段，但该研究突显了针对毒性蛋白机制引起的神经退行性疾病，体内基于 AAV 的基因编辑技术日益增长的潜力。