文献解读

从无声到有声：耳蜗基因治疗的突破与前景...

在基因治疗中，基因载体的递送能力和基因的大小是两个重要的挑战。对于许多遗传性疾病，如肌肉萎缩症、Stargardt病等，由于病理上涉及的基因较大，现有的递送方法往往无法满足这些较大基因的递送需求。因此，如何在不受基因大小限制的情况下递送大基因，成为了基因治疗领域亟待解决的难题。...

阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，其显著特征为海马和大脑皮层中突触密度的减少，导致认知能力下降。内质网应激（ER-stress）是AD的早期病理标志之一，然而ER-stress对AD疾病发生发展的作用和机制尚不明确。中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor,...

帕金森病（PD）是全球第二大神经退行性疾病，65岁以上人群中患病率约2%，其特征为中脑黑质脑区多巴胺神经细胞退变和病理性α-synuclein蛋白聚集。约10%的PD由基因突变引起，尤其是PINK1和Parkin基因。大量的体外研究表明PINK1激活Parkin，共同促进受损线粒体清除，保护神经细胞。然而，目前缺乏生理状态下PINK1激活Parkin的体内证据，且现有动物模型无法模拟PD的神经退变特征，这限制了对PINK1和Parkin功能的研究。2024年10月15日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院的杨伟莉、李世华及李晓江团队在国...

听力损失是常见的感官障碍之一，尤其在新生儿中。遗传因素导致的听力损失占比高达60%。目前尚无有效的方法可以恢复遗传性听力损失患者的自然听觉感知。近年来AAV基因疗法在治疗遗传性耳聋方面展现了巨大的潜力。然而，先前的AAV基因治疗研究大多集中于特定内耳细胞类型（尤其是毛细胞）中的基因，如Otof、Tmc1、Strc和Kcne1基因等，而对广泛表达于多种内耳细胞的耳聋基因关注较少。 髓鞘蛋白P0样蛋白2（Myelin protein zero-like...

肺纤维化是一种严重的进行性肺部疾病，通常伴随着过量的细胞外基质（ECM）沉积，导致肺功能逐渐丧失。现有的治疗方法，如吡非尼酮和尼达尼布，虽然能缓解症状，但无法逆转疾病进程。因此，寻找新的治疗策略，尤其是那些能促进肺泡再生的方案，是当前研究的重点。 Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路是组织再生的重要驱动力，特别是在肺泡上皮干细胞（AT2细胞）再生中发挥着核心作用。然而，长期的Wnt信号激活会导致成纤维细胞增殖和纤维化，甚至有致癌风险。因此，实现短暂且特异性的Wnt信号激活，是治疗肺纤维化的关键。...

腺相关病毒（rAAV）载体已经成为体内基因治疗的首选工具，尤其在成人肝脏等分裂不活跃的细胞中，rAAV基因治疗药物的疗效显著。然而，在快速增殖的细胞（如新生儿肝脏）中，传统rAAV载体的疗效非常有限，主要原因是rAAV载体携带的外源基因组处于游离状态，容易在细胞复制时发生丢失或稀释，这一局限性也使得一些需要早期干预的遗传性肝脏疾病的治疗成功率较低。为了应对这一挑战，悉尼大学儿童医学研究所研究人员开发了一种rAAV/ Sleeping...

肾脏疾病是威胁人类健康的主要疾病之一，全球约有13%人口受其影响。目前对肾脏疾病的干预措施包括透析和肾脏移植，这些措施的效果或可用性有限，并且通常会引起各种并发症如心血管疾病和免疫抑制等。因此，迫切需要为肾脏疾病开发新的治疗方法。值得注意的是，高达30%的肾脏疾病病例是由单基因疾病引起的，故基因药物治疗可能对此有所帮助;但由于肾脏结构和功能的复杂性，针对肾脏疾病的基因治疗的研究和开发滞后于肝脏、神经肌肉和眼睛等，目前还没有任何一种针对肾脏的基因治疗药物获批上市。AAV是目前体内基因治疗最合适的载体，已有研究人员利用AAV进行体内外肾脏...

自CRISPR-Cas9发现以来，科学家们希望在自然界中发现不同的CRISPR-Cas系统，通常会挖掘基因组序列数据库以寻找同源性，也就是具有高度相似氨基酸序列的蛋白质。基于这种方法已经促成了具有新特性(体积更小、更以递送)的新型基因组编辑工具的发现。此后，科学不仅发现了CRISPR蛋白之间的同源性，还发现了其他蛋白质之间的同源性(例如Cas9和Cas12与转座子的相似性)。...

体内基因编辑是一种直接在生物体内进行基因编辑的技术，通过这种方法，可以修复、替换或删除有缺陷的基因，以治疗遗传性疾病或其他相关疾病。CRISPR-Cas9技术通过RNA指导Cas9蛋白精确剪切DNA，具有一次性治愈、高精准度、广泛应用和持久效果等特点。尽管在多种疾病治疗上显示出潜力，但仍需克服脱靶和递送效率等技术难题。 mRNA-LNP和AAV是目前体内基因编辑常用的两种递送工具，它们各自的优缺点如下: 递送系统 优点 缺点 mRNA-LNP 快速表达、大容量、非整合性 肝外组织靶向性较差、暂时性表达 AAV...