肌营养不良症创新疗法研发热度不减，盘点AAV基因疗法临床前沿进展动态

KateTx着力于推进新型安全有效的衣壳递送方法，通过其DELIVER平台进行定向进化，严格选择衣壳变体，从而获得了MyoAAV类衣壳。

与天然存在的腺相关病毒（AAV）衣壳（AAV8、AAV9和AAVeh74）相比，MyoAAV在动物模型中针对骨骼肌和心肌的转导效率显著提高。据官网披露，这种MyoAAV可能在较低剂量下保持基因递送的效率和疗效。

肌营养不良症（MD）是一组遗传性疾病，可导致患者发生进行性肌无力和肌丧失。目前已知的MD类型超过30多种，其病因和症状各不相同。MD通常难以治愈，但近年来随着基因治疗技术的发展，MD有了治愈的希望，在众多MD基因疗法中，常见肌营养不良症——杜氏肌营养不良（DMD）的进展相对较快。

DMD是最常见的肌营养不良症，由X染色体上编码抗肌萎缩蛋白基因（Dystrophin）突变导致无法产生足够的抗肌萎缩蛋白引起，这种蛋白质的缺失会导致肌肉进行性退化，并在20多岁时因心脏或呼吸衰竭而死亡。 在男婴中DMD患病比例高达1/3500，约占所有肌营养不良患者的三分之一。

Dystrophin基因有79个外显子，由于基因很大，因此直接递送全长Dystrophin基因进行基因治疗的方式行不通。目前主流的治疗策略包括外显子跳跃和通过载体递送微型肌营养不良蛋白基因两种方式，其中FDA已批准了3款外显子跳跃策略的药物用于DMD的治疗，而基因治疗进展相对较慢，但其巨大的应用价值也吸引了一批生物技术公司的关注。

SRP-9001是Sarepta/罗氏的一款AAV基因疗法，其将MHCK7启动子与AAVrh74载体结合，特异性地向肌肉组织中递送能够编码微型营养不良蛋白基因，从而产生微肌营养不良蛋白以治疗DMD。不过，目前看来这一上市之路并不顺利，今年5月，FDA发布了一份简报对Sarepta Therapeutics治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法SRP-9001的疗效和安全性提出质疑，其核心为替代终点与临床益处的问题。

PF-06939926是辉瑞（Pfizer）以1.5亿美金收购的公司Bamboo Therapeutics的DMD基因疗法，其由人肌肉特异性启动子驱动，利用rAAV9作为载体递送微型肌营养不良蛋白基因，目前处于3期临床阶段。此前，该药已获得FDA授予的孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。

SGT-001是由Solid Biosciences所研发的由CK8启动子驱动的以AAV9为载体的基因疗法，可将编码微营养不良蛋白的基因拷贝递送到肌肉细胞，达到替换缺陷抗肌萎缩蛋白基因效果，从而产生相关蛋白。其目前正在进行1/2期临床试验，主要疗效终点是肌肉活检中微量肌营养不良蛋白与基线的变化，时间范围为12个月。

RGX-202是REGENXBIO研发的一款基于专有的NAV AAV8载体的AAV基因疗法，旨在提供一种新型微肌萎缩蛋白转基因，结合了表征良好的肌肉靶向启动子（Spc5-12）来支持整个骨骼和心肌中基因的传递和靶向表达，其正处于1/2期临床试验阶段。

CRD-TMH-001是由Cure Rare Disease研发的一款通过高剂量AAV9递送Cas9酶的体内CRISPR疗法，旨在重启患者体内备份的抗肌萎缩蛋白基因。2022年8月，CRD-TMH-001的IND申请获FDA批准，这也是首款获批进入临床治疗DMD的CRISPR基因疗法。

临床试验的推进不算顺利，2022年10月，一例27岁的患者在接受治疗后不幸去世。2023年5月，研究人员确定该患者并非因为CRISPR基因编辑死亡，而是可能由于高剂量的AAV载体引起的强烈免疫反应引起，因此寻找安全有效的载体对于AAV基因疗法仍是一个不小的挑战。

近年来针对肌营养不良症的创新疗法的研发热度不减，但其研发过程却并不顺利，多款候选产品因为各种原因而被搁置，其安全性和有效性面临着诸多挑战。万事总是开头难，随着未来针对肌营养不良症的基因疗法成功上市后，肌营养不良症患者将获得一次性治愈的选择！