根据两家公司的介绍，通过结合高通量筛选和机器学习，AAVid生产的衣壳具有高目标精度和最小的脱靶生物分布。这意味着，这允许较低的基因治疗剂量，从而产生整体更安全的临床概况。Shape首席执行官Francois Vigneault在一份声明中表示，特别是AAVid对人工智能技术的使用，使该平台能够设计AAV载体，克服基因治疗交付方面的典型行业挑战，使其疗法能够“超越实验可能的界限”。
虽然两家公司没有提供财务条款的全部细节，但根据透露信息，该合同的潜在总价值超过15亿美元，其中包括大冢的预付款。该金额还考虑了潜在的开发、监管和销售里程碑付款。
Shape将继续有资格获得该协议所产生的任何产品未来销售的分层版税。作为回报，大冢将获得Shape的人工智能驱动的AAVid衣壳发现平台和转基因工程技术。这家日本制药公司还可以选择将协议扩展到其他目标和组织类型。
Shape的AAVid™衣壳发现平台
野生型第一代AAV正在实现基因治疗的最新进展，但受到临床毒性的困扰，部分原因在于缺乏组织特异性，导致需要高剂量。Shape的AAVid™ 衣壳发现平台通过创建具有特异性、组织趋向性的新型衣壳变异解决了该问题。AAVid衣壳设计用于精确的靶向性，同时解谐非靶生物分布，从而减少所需剂量和相关的临床安全风险。
在AAV衣壳/靶细胞界面上进行探索的巨大结构空间需要巨大的文库规模和多样性，而迄今为止，仅用文库规模在数万至数百万之间的衣壳对其进行过探测。而ShapeTX着手创建的卓越的AAVid™衣壳发现平台采用非随机突变适应性来创建数十亿个独特AAV变异的大样本衣壳文库，从而最大化新型病毒/靶细胞相互作用的机会，可直接用于转入NHP的在体生物选择，以最大限度地进行临床翻译。通过结合尖端DNA合成、先进的合成生物学、下一代序列条形码和机器学习算法，ShapeTX生成业界领先的文库规模和多样性，从而能够开发出同类最佳的人用治疗药物，足以应对基因治疗交付方面的行业挑战。
此外，作为合作的一部分，Shape还将应用该公司的转基因工程技术来优化Otsuka提供的有效载荷，以实现目标细胞类型中基因表达的治疗水平。
值得一提的是，2021年，罗氏也与ShapeTX达成超30亿美元合作协议，通过这一合作关系，ShapeTX将应用其专有的RNA编辑平台RNAfix™ 并可能利用其AAVid™ 下一代组织特异性腺相关病毒（AAVs）的技术平台，用于开发阿尔茨海默病、帕金森病和罕见病领域某些靶点的基因治疗。
大冢制药越挫越勇、差异化发展
大冢制药大阪药物发现研究中心执行董事、负责人Toshiki Sudo博士评论道:“大冢在包括中枢神经系统(CNS)、肾脏病学和眼科在内的广泛治疗领域拥有药物发现专业知识。我们最近的研究活动已经倾向于目标分子的鉴定和高度临床未满足的特异性眼部疾病。”
▲ 图片来源：Otsuk官网
眼科领域步步推进
Otsuka先前开发了一种新的干眼症治疗方法，已被日本患者广泛使用，该方法利用了该公司口服抗胃炎和抗胃溃疡药物中发现的粘蛋白促进特性。
此外， Otsuka也与Senju合作，开展与提供关于AILAMIDE®复方眼用混悬剂的药物信息相关活动，该产品是日本首个用于治疗青光眼和高眼压症的复合滴眼液，不含具有降低血压、心率等作用的β-受体阻滞剂，有助于改善经常接受多药治疗的青光眼和高眼压患者的依从性。
此次Otsuka与Shape合作开发用于眼部疾病的玻璃体内递送腺相关病毒(AAVs)，是Otsuka在眼科领域中进一步地深入布局，有望开发下一代基因疗法，为患有特殊慢性眼病的患者带去极大益处。
近6千万美元收购思维制药，扩展神经疾病领域研究
9月，Otsuka和思维制药宣布已达成最终安排协议，Otsuka将以约8000万加元（约5972万美元）的全现金交易收购思维制药。根据所需的程序，收购预计将于2023年第四季度完成。
▲ 图片来源：Otsuk官网
Otsuka看重思维制药拥有关于治疗精神和神经疾病的专业知识。大冢制药总裁兼代表董事井上诚(Makoto Inoue)表示:“大冢制药将精神病学和神经病学指定为其最优先的治疗领域之一，并一直在全球范围内开发具有临床意义的抗精神病药物。随着Mindset新化合物和合成工艺的加入，我们预计此次收购将进一步促进精神疾病患者的治疗。”
Otsuka试验接连受挫
虽然看似Otsuka一路高歌猛进，在眼科领域与神经疾病领域都砸重金找到了合作新伙伴， 但Otsuka在其基础神经病学的临床试验中并不顺利。在布雷哌唑与舍曲林联合治疗创伤后应激障碍(PTSD)的两项3期临床试验结果中，第一次试验的结果表明，联合使用布雷哌唑和舍曲林可以改善PTSD患者的症状，而第二次试验未能显著改善创伤后应激障碍患者的症状严重程度，没有达到其主要终点。未来Otsuka还需全面分析这些结果，并将与FDA讨论Otsuka的发现，以确定下一步措施。
而这已不是近期第一次失败，在今年7月，住友制药和大冢制药合作开发的研究性TAAR1激动剂ulotaront在精神分裂症方面的疗效未能明显优于安慰剂。研究者认为安慰剂的高反应可能掩盖了这种创新分子的治疗效果。基于这些研究结果，大冢制药和住友制药将继续合作，探索ulotaront的各种可能性，并开发神经精神病学领域的其他候选药物，以帮助全世界患有精神障碍的患者。
结语
时代的滚滚浪潮推着行业向前发展，对于企业而言，“鸡蛋不能放在一个篮子里”，差异化的发展方向可以对冲几个试验失败带来的不利影响。基因疗法在治疗单基因遗传疾病领域具有独特优势，行业目前还处于前期探索阶段，Otsuka押宝AVV眼科领域有不错的发展前景。但在未来仍有不少问题有待优化，比如解决安全风险，肝脏毒性，减少脱靶率，开发新的载体，提高递送效率等问题。
资料来源
1.公众号医麦克
https://mp.weixin.qq.com/s/_WJTDAA1cS19_1NsPafoLw