在基因治疗、基因编辑等生物医学领域，选择合适的病毒载体至关重要，不同病毒载体在基因递送效率、感染细胞类型、基因表达时间、安全性等方面各有特点。腺相关病毒（AAV）、慢病毒（Lentivirus, LV）、腺病毒（Adenovirus, ADV）是常用的三种病毒载体。根据不同场景，选择合适的病毒载体时，考虑的因素包括载体的特性、基因治疗目标、靶细胞类型、治疗的时效性和安全性等。下面对这三种载体进行比较，并说明不同场景的选择依据。
病毒载体比较
| 特性 | AAV（腺相关病毒） | 慢病毒（Lentivirus, LV） | 腺病毒（Adenovirus, ADV） |
|---|---|---|---|
| 基因组整合 | 不整合，外源基因在细胞外游离存在 | 可整合到宿主细胞基因组中 | 不整合，外源基因在细胞外游离存在 |
| 感染细胞类型 | 分裂细胞、非分裂细胞 | 分裂细胞、非分裂细胞 | 分裂细胞（部分非分裂细胞） |
| 基因容量 | 小（~4.7 kb） | 中等（~8-10 kb） | 大（~36 kb） |
| 基因表达持续性 | 长期但不整合，适合长期表达 | 长期整合，适合长期表达 | 短期高表达，几周至数月 |
| 免疫原性 | 低免疫原性 | 低免疫原性 | 高免疫原性，可能引起炎症反应 |
| 安全性 | 高安全性，少引发免疫反应 | 整合到基因组中有插入突变风险 | 安全性较低，可能引发免疫反应 |
| 生产难易度 | 中等，较高效 | 中等 | 简单，易大规模生产 |
| 靶向性 | 良好的组织靶向性，特别是神经和肌肉 | 宽广的细胞类型靶向性 | 靶向性较弱，多用于肝脏、呼吸道等 |
不同场景下病毒载体的选择
1. 长期稳定基因表达
- 推荐载体：慢病毒（Lentivirus）
- 原因：慢病毒可以整合到宿主细胞的基因组中，实现长期稳定的基因表达，尤其适合需要持续表达的基因治疗，如遗传性疾病（如β-地中海贫血、镰状细胞贫血）、HIV基因治疗、癌症免疫疗法（如CAR-T细胞）。
- 适用细胞类型：可以感染分裂和非分裂细胞，特别适合干细胞、神经元等细胞的长期基因修饰。
2. 短期高效基因表达
- 推荐载体：腺病毒（Adenovirus, ADV）
- 原因：腺病毒可以在细胞中表达高水平的外源基因，但不整合到宿主基因组中，基因表达时间较短（通常几周到几个月）。适用于需要短期高效表达的基因治疗场景，如肿瘤治疗、疫苗开发（例如COVID-19疫苗使用的腺病毒载体）。
- 适用细胞类型：主要感染分裂细胞，也可以部分感染非分裂细胞，如肝细胞和呼吸道上皮细胞。
3. 低免疫原性和高安全性要求
- 推荐载体：腺相关病毒（AAV）
- 原因：AAV具有低免疫原性、高安全性，外源基因不整合到宿主基因组中，不会引起插入突变的风险，适合长期、慢性疾病治疗，如肌营养不良症、帕金森病、视网膜疾病等。AAV载体也广泛用于神经系统疾病的基因治疗。
- 适用细胞类型：可以感染分裂和非分裂细胞，特别是神经元和肌肉细胞，且具有较好的组织靶向性（不同血清型AAV有特定的组织靶向性）。
4. 大片段基因递送
- 推荐载体：腺病毒（Adenovirus, ADV）
- 原因：腺病毒具有较大的基因容量，能够携带36kb左右的外源基因，比AAV和慢病毒的容量大，适合递送较大的基因或基因组编辑工具（如CRISPR/Cas9系统）。
- 适用场景：需要递送大基因片段的基因治疗项目，或涉及多基因协同作用的疾病研究。
5. 非分裂细胞（如神经元、心肌细胞）基因修饰
- 推荐载体：AAV或慢病毒（Lentivirus）
- 原因：AAV和慢病毒都能有效感染非分裂细胞，AAV因其较高的靶向性和低免疫原性，适合神经系统和肌肉疾病的治疗。慢病毒则因其能够整合到宿主基因组中，可用于长期稳定的基因表达。
- 适用场景：神经退行性疾病、心血管疾病、视网膜退行性疾病等。
6. 基因编辑（如CRISPR/Cas9系统）递送
- 推荐载体：AAV或慢病毒（Lentivirus）
- 原因：AAV因其高靶向性和低免疫原性，被广泛用于CRISPR/Cas9系统递送，但其基因容量较小，适合递送简单的基因编辑工具。慢病毒因其较大的基因容量，适合递送复杂的基因编辑系统或多个元件。
- 适用场景：涉及基因编辑的治疗，如遗传性疾病纠正或基因突变修复。
AAV：适合长效、低免疫反应的基因治疗，特别是神经系统、肌肉系统等非分裂细胞的基因修饰。
慢病毒：适合需要长期、稳定表达的基因治疗，能够感染分裂和非分裂细胞，适合递送中等容量的基因。
腺病毒：适合短期高效的基因表达，能够递送较大的基因片段，广泛用于肿瘤治疗和疫苗开发。