概要
关于UX111临床项目
Transpher A研究已在3国5中心入组28例患者，高剂量组（3×10^13 vg/kg）包括22例，其中mITT组17例（mITT组定义为入组时≤2岁或认知发育商≥60）。另一研究招募了5例接受同等剂量治疗的患者。所有受试者均加入长期随访研究，将持续跟踪至少5年的随访。
关于UX111
UX111是一种创新体内基因疗法，目前正处于1/2/3期开发阶段，用于治疗MPS IIIA，这是一种罕见的致命溶酶体贮积症，目前尚无获批的治疗方法，主要影响大脑。UX111旨在通过一次性静脉输注给药，使用自互补AAV9载体将SGSH基因的功能性拷贝递送至细胞。该疗法旨在解决导致脑内HS（一种糖胺聚糖）异常积聚的潜在SGSH酶缺陷，从而导致细胞逐渐损伤和神经退行性变。UX111项目已获得美国的再生医学先进疗法、快速通道、儿科罕见疾病药物和孤儿药资格认定，以及欧盟的PRIME和孤儿药资格认定。
Sanfilippo综合征A型（MPS IIIA）
MPS IIIA是一种罕见的、致命的溶酶体贮积症，目前尚无获批治疗方法，主要影响大脑，以快速神经变性为特征，在儿童早期发病。患有MPS IIIA的儿童表现出全面发育迟缓，最终导致进行性认知、语言和运动衰退、行为异常和早逝。据估计在全球大约有3000至5000名患者，中位预期寿命为15年。MPS IIIA是由SGSH基因中的双等位基因致病变异引起的，这种变异导致磺酰胺酶 (SGSH) 酶缺乏，该酶负责分解HS，HS是一种糖胺聚糖，会在全身细胞中积聚，导致与该疾病相关的快速神经变性。
关于Ultragenyx
Ultragenyx是一家生物制药公司，致力于为患者提供治疗严重罕见和极罕见遗传病的创新疗法。该公司已建立了多元化的获批药物和治疗候选药物组合，旨在治疗医疗需求尚未得到满足且生物学特征明确的疾病，而这些疾病通常没有获批的疗法来治疗潜在疾病。该公司由一支在罕见病治疗药物的开发和商业化方面经验丰富的管理团队领导。Ultragenyx的战略以时间和成本高效的药物开发为基础，目标是为最急切的患者提供安全有效的治疗。
资讯
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“作为一名研究者，这些极具前景的结果令我倍感欣慰，因为该项目始于十多年前全国儿童医院的前中心成员Doug McCarty和Haiyan Fu的实验室。Sanfilippo综合征是一种毁灭性疾病，我们不仅观察到该载体对疾病生物标志物的影响，还看到其对年轻和年长患者的临床改善，这意义非凡。”全国儿童医院Jerry R. Mendell医学博士基因治疗中心主任Kevin Flanigan医学博士表示。
在接受UX111（3×10^13 vg/kg）治疗后，所有患者（N=27）的CSF-HS水平在治疗后首月内均下降，且不受治疗时年龄或疾病进展阶段影响。截至2024年8月数据截止日，接受该剂量治疗的所有患者（中位CSF-HS暴露降低65%，p<0.0001）及改良意向治疗（mITT）组（N=17，降低66%，p<0.0001）均显示显著疗效。所有患者的中位随访时间为34个月，mITT组为36个月，最长随访达77个月。
与自然病史相比，mITT组功能得到改善
采用Bayley-III评估认知功能、沟通能力和运动技能，并与快速进展型未治疗患者的自然史数据对比。结果显示，mITT组的Bayley-III认知原始评分较自然史患者（下降-6.8分）提升+16分，治疗效应达+22.7分（p<0.0001）。基于模型的平均接受性沟通、表达性沟通（p<0.05）和精细运动功能（p=0.05）评分亦显著改善，粗大运动虽未达统计学意义但呈现数值提升。粗大运动功能通常在疾病后期丧失，需更长期随访以明确疗效。
此外，CSF-HS暴露量与所有五个Bayley-III子领域的年变化率（EYC）存在显著统计学相关性。
Ultragenyx首席医疗官Crombez博士指出：”UX111在2-5岁患儿中展现的疗效表明，通过分子层面纠正酶缺陷可保护神经元并促进发育技能获得。对于重症年长患者，稳定病情以保留行走、沟通和自理能力将极大改善其生活质量。”
治疗时年龄较大或病情较重的儿童仍保留了功能能力
预设分析显示，10例因年龄或病情较重未纳入mITT组的患者末次评估时均保留关键功能：所有5.6-14.8岁患儿保持沟通能力（3例语言，7例非语言），9例保留行走能力（8例独立），9例维持进食/自理能力。这些功能通常在青少年期快速恶化并最终丧失，因此临床意义重大。
安全性保持良好
UX111在所有剂量组（N=33）耐受性良好，最常见不良事件为肝酶升高（多为1-2级），均已缓解。这些数据已纳入公司2024年12月提交的加速批准生物制品许可申请（BLA），FDA预计于2025年下半年做出PDUFA决定。
新闻来源：
[1] Ultragenyx Announces New Data Demonstrating that Treatment with UX111 AAV Gene Therapy Significantly Improved Clinical Function Across Multiple Developmental Domains in Children with Sanfilippo Syndrome Type A (MPS IIIA) Correlated with Sustained Reductions in CSF-HS，Feb 05, 2025.
https://www.globenewswire.com/news-release/2025/02/05/3021098/20739/en/Ultragenyx-Announces-New-Data-Demonstrating-that-Treatment-with-UX111-AAV-Gene-Therapy-Significantly-Improved-Clinical-Function-Across-Multiple-Developmental-Domains-in-Children-wi.html