为基因治疗铺平道路（下）：中国人群的AAV9抗体研究

3月 27, 2025

近年来，基因治疗作为一种革命性的治疗手段，正在为许多遗传性疾病和罕见病患者带来新的希望。然而，基因治疗的成功不仅依赖于先进的技术，还受到患者自身免疫系统的影响。如果患者体内存在针对基因治疗递送载体（如腺相关病毒AAV）的抗体，基因治疗的效果可能会大打折扣。因此，了解不同人群中AAV抗体的分布情况，对于优化基因治疗方案至关重要。
上期我们介绍了新生儿和幼儿中AAV9抗体的血清流行率与动力学相关研究结果，今天，我们为大家分享中国人群中AAV9的抗体情况。一项由北京协和医院和锦篮基因联合开展的研究，首次聚焦中国健康人群和罕见病患者的AAV9抗体分布。该研究在2022年11月至2024年6月期间，招募了341名参与者，年龄覆盖0至90岁，包括270名健康个体和71名罕见病患者。通过血清学检测，分析了两类抗体：

  • 总结合抗体（TAbs）：能与AAV9病毒结合的抗体。
  • 中和抗体（NAbs）：能阻止AAV9病毒进入细胞的抗体。

研究发现

1. 抗体阳性率：儿童与成人差异显著

  • 总体情况：在所有参与者中，58.7%（200/342）的人对AAV9中和抗体呈阳性(文章图1)。
  • 抗体水平与性别无显著关联：无论是健康人群还是罕见病患者，男性和女性在抗体阳性率和抗体水平上均无显著差异。
  • 儿童 VS. 成人：儿童（0-18岁）的阳性率为34.3%，显著低于成人（18-90岁）的75.0%。
  • 新生儿抗体水平较高：研究发现，新生儿（尤其是出生2天内）的抗体阳性率高达71.4%，可能与母源抗体的传递有关。6个月至3岁期间的NAb阳性率降至最低（7.7%），随后随着年龄增长而逐步上升。

 

文章图1 儿童和成人中抗AAV9中和抗体的数量和阳性率。A：健康志愿者；B：罕见病患者；C：所有志愿者。P:N：阳性数量：阴性数量。年龄以完整年份计算（0-1岁：0≤年龄≤1，2-6岁：2≤年龄≤6，7-18岁：7≤年龄≤18，19-65岁：19≤年龄≤65，65岁以上：>65）。在健康人群中，抗AAV9中和抗体的阳性率为59.3%（160/270），在罕见病患者中为56.3%（40/71），两组之间未观察到显著差异。因此，基于合并人群计算的阳性率为58.7%（200/341）。

  
2. TAbs与NAbs的关联研究发现，TAbs检测结果与NAbs阳性情况具有显著的相关性，这意味着在一些条件有限的筛查场景中，TAbs检测或可作为NAbs的替代预测指标。

3. 最佳基因治疗窗口

如果目标疾病集中在幼儿期，根据研究结果，6个月至3岁之间有望成为首选的基因治疗“时间窗”，此时预存免疫水平最低，对疗法的干扰最少，也更有机会获得更好的治疗反应。

这项研究首次系统性地评估了中国人群中针对AAV9的抗体分布情况，为基因治疗的临床实施提供了重要参考：
  • 优化治疗时机：研究明确指出，6个月至3岁是进行AAV9基因治疗的最佳年龄段。
  • 筛选标准改进：研究发现，总结合抗体（TAbs）与中和抗体（NAbs）之间存在强相关性。由于TAbs检测更快速且成本更低，未来可考虑将其作为筛选基因治疗患者的替代指标。