随着全球基因治疗市场的高速增长，腺相关病毒(AAV)因其能长期表达、毒性低、免疫原性低、组织特异性高等优势，已成为基因治疗领域最重要的递送载体之一。经工程改造后的重组腺相关病毒(rAAV)载体被广泛用于基因疗法的研发。根据Clinical Trials.gov上统计，目前有超过380种AAV基因治疗临床项目在全球范围内开展，同时国内已有36款AAV基因治疗药物IND申报获批。本文汇总了国内2023年全年度已被申请受理与获得许可的20项AAV基因疗法临床进展。
01、合肥星眸生物XMVA09注射液
2023年12月6日，合肥星眸生物XMVA09注射液IND申请获CDE受理。
XMVA09注射液是星眸生物首款基因治疗药物，也是国内首个玻璃体注射(IVT)感染视网膜色素上皮细胞(RPE)的湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)基因治疗产品。其具有创新性的AAV衣壳设计，能够在保证药物递送到新生血管灶的同时保障了术式的安全性，给患者和医生均带来了便利。另外，XMVA09注射液还具有VEGF、ANG-2双抗的融合设计，进一步提升了安全性和疗效，增加了对于VEGF不敏感患者的覆盖。
湿性年龄相关性黄斑变性( wAMD) 的主要病理基础是脉络膜新生血管化( CNV) ，而血管内皮生长因子( VEGF) 已被证实在CNV 中起重要作用。抗VEGF玻璃体腔注射是目前治疗wAMD的首选治疗方式，可以快速的抑制新生血管生成，减轻视网膜组织的水肿和渗出，也可以快速的恢复视力。目前，用AAV进行药物递送的基因治疗方式来改善wAMD病症，为患者的视力恢复提供了更多的可能性。
02、北京中因制药ZVS203e注射液
2023年11月17日，北京中因制药ZVS203e注射液IND申请获CDE受理。
ZVS203e注射液是一款基于基因编辑技术开发的1类创新药，用于治疗RHO基因变异导致的视网膜色素变性，是国内受理的首个体内AAV基因编辑治疗产品。
视网膜色素变性(RP)是一组以感光细胞和视网膜色素上皮细胞进行性、选择性丧失为特点的单基因致盲眼病。RP呈常染色体显性遗传(adRP)、常染色体隐性遗传(arRP)、X连锁遗传以及线粒体遗传，少数病例呈双基因遗传。26个adRP致病基因中，RHO(Rhodopsin，视紫红质)基因突变患者最为常见。RHO基因编码蛋白在视网膜光电信号传导中发挥重要作用，目前无任何有效治疗药物。
03、四川至善唯新ZS805注射液
2023年11月11日，四川至善唯新ZS805注射液IND申请获CDE受理。
ZS805是由至善唯新公司自主研发并拥有完全自主知识产权的rAAV基因药物，用于治疗法布雷病，ZS805的基因表达盒框架搭载了公司自主研发的肝脏特异性启动子和基因工程改造优化后的α-半乳糖苷酶A基因。保证α-半乳糖苷酶A蛋白在肝脏细胞中特意表达并高效分泌，提高了药物的安全性与有效性。
法布雷病是一种罕见的X连锁遗传性溶酶体贮积病，男性新生儿中发病率为1/110000~1/40000.男性病情多重于女性患者。该病因为α-半乳糖苷酶A基因突变，基因产物结构和功能异常，使得代谢底物鞘氨醇三聚己糖苷和相关鞘糖脂在心、肾、肺、眼、脑和皮肤等多种器官的神经及血管组织细胞中堆积，导致心室肥厚、肾衰、脑卒中、外周神经疼痛等病症发生，心肌病变是导致患者死亡的主要原因。
04、凌意(杭州)生物科技LY-M001注射液
2023年10月26日，凌意(杭州)生物科技LY-M001注射液IND申请获CDE受理。
LY-M001注射液是以重组腺相关病毒rAAV为载体的基因治疗产品。通过单次静脉输注给药后可特异性转导靶器官肝脏，并在肝细胞中长期稳定表达改良型葡糖脑苷脂酶。葡糖脑苷脂酶可以分泌到血液中并被其他脏器所吸收，患者体内各脏器蓄积的有害糖脂代谢物会被降解，从而有效治疗戈谢病。
戈谢病的发病机理是由于GBA1基因突变，导致机体葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏或降低，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺、甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，进而导致身体组织器官出现病变并逐步加重。戈谢病的患病率在全球各地区不尽相同。根据一项统计分析显示，全球每10 万人中发病人数为0.7-1.75.是全球范围内最为常见的溶酶体贮积疾病之一。
05、方拓生物科技(苏州)FT-002注射液
2023年8月15日，方拓生物科技(苏州)FT-002注射液IND申请获CDE受理。
FT-002注射液是中国XLRP治疗领域首个获得CDE临床试验许可及开展人体试验的基因治疗药物，拟治疗由RPGR(Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator)基因变异导致的 X连锁视网膜色素变性(XLRP)患者。
FT-002注射液是一种重组腺相关病毒载体基因治疗药物，利用rAAV携带目的基因，经眼内注射，使视网膜细胞可以表达有活性的RPGR蛋白，参与光感受器纤毛运输功能，挽救由于RPGR基因变异所导致的光感受器细胞缺失并改善患者的视功能或者延缓视力损伤进展。
06、上海鼎新基因RRG001眼内注射液
2023年8月12日，上海鼎新基因RRG001眼内注射液临床试验申请(IND)获CDE批准。
RRG001眼内注射液是鼎新基因首款适用于新生血管性年龄相关性黄斑病变(nAMD)的基因治疗药物。是鼎新基因拥有自主知识产权的重组腺相关病毒(rAAV)基因治疗药物，通过视网膜下腔给药将血管内皮生长因子受体(VEGFR)Fc融合蛋白基因导入nAMD患者眼底，让眼底细胞成为蛋白工厂，不断表达患者需要的VEGF受体Fc融合蛋白，避免了传统抗VEGF抗体药物需要频繁玻璃体注射给药的弊端，以期达到“一次给药、长期获益”的治疗效果。
07、揽月生物医药科技(杭州)SKG0106眼内注射溶液
2023年7月19日，九天生物(Skyline Therapeutics)旗下揽月生物医药科技(杭州)SKG0106眼内注射溶液临床试验申请(IND)获CDE批准。
SKG0106眼内注射溶液是一款在研的创新眼科基因治疗药物，由公司自主开发的新型腺相关病毒(AAV)衣壳和独创的抗新生血管生长的转基因组成，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性 (nAMD)，其作用机制是通过单次玻璃体腔注射将SKG0106递送至眼内，在转导视网膜细胞后表达抗新生血管生长基因产物，从而抑制眼内新生血管增生、阻断血管渗漏和视网膜水肿，有效治疗nAMD，实现长久获益。公司拥有SKG0106眼内注射溶液包括衣壳及载体设计在内的多项全球专利。
08、苏州诺洁贝生物技术NGGT001注射液
2023年7月5日，苏州诺洁贝生物技术NGGT001注射液临床试验申请(IND)获CDE批准。
NGGT001 注射液是一款基于rAAV2的基因疗法，通过表达密码子优化的人CYP4V2.用于治疗结晶样视网膜变性(BCD)。研究显示，在BCD相关细胞模型中，由NGGT001介导的CYP4V2表达有效地挽救了由CYP4V2突变引起的表型缺陷，表现出恢复自噬流活性，减少脂质积累和保持细胞活力，提供了通过CYP4V2基因增强恢复功能的治疗理念。
结晶样视网膜变性(BCD)是一种相对罕见的视网膜变性，典型改变为黄白色闪光结晶样物质沉积于视网膜，伴有视网膜色素上皮和脉络膜萎缩，部分患者近角膜缘部角膜基质浅层也可见到沉积的结晶，患者以中国和日本比较多见。多数患者20-40岁发病，双眼受累。临床表现为进行性视力下降，或夜盲，或两者兼有。虽然是一类危害严重的致盲性遗传眼病，但目前针对BCD的基础和临床研究都较为匮乏，仍然缺乏十分有效的治疗手段，而基因疗法给这种难治性疾病带来了新的希望。
09、方拓生物FT-003注射液
2023年5月24日，方拓生物FT-003注射液临床试验申请(IND)获CDE批准。
方拓生物研制的FT-003注射液是一种新型重组腺相关病毒基因治疗药物。临床前研究数据显示，FT-003注射后可高效感染动物视网膜多层细胞，使其持续表达和分泌抗血管生成因子，降低血管内皮通透性，抑制新生血管的生成。患者一次注射，期望获得长期疗效。
新生血管性年龄相关性黄斑变性(Neovascular Age-Related Macular Degeneration，nAMD)也叫湿性年龄相关性黄斑变性，约占AMD患者的10%~20%，其临床特征表现为数周至数月内迅速出现的视物变形及中心视力丧失，其主要的病理改变以黄斑下脉络膜新生血管形成、血管渗漏、出血、水肿，最终形成纤维瘢痕为特点，使中心视力进行性受损而严重致盲。
10、信念医药BBM-H803注射液
2023年5月17日，信念医药公司(Belief BioMed，BBM)全资子公司上海信致医药科技有限公司和上海勉亦生物科技有限公司申报的“BBM-H803注射液” 临床试验申请(IND)获CDE批准。
BBM-H803注射液是信念医药首款适用于治疗血友病A的基因治疗药物，也是公司第二款获得NMPA临床试验批准的药物，该款产品于去年12月获得美国食品药品监督管理局(FDA)的孤儿药认定(ODD)。该款药物基于AAV，通过静脉给药将凝血因子Ⅷ(Factor Ⅷ，FⅧ)基因导入血友病A患者体内，从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平，以期达到“一次给药、长期有效”的治疗及预防出血效果。
血友病作为一种遗传性出血疾病，主要由凝血因子Ⅷ或Ⅸ基因突变引起。自发出血可能是由于患者凝血因子Ⅷ活性显著降低(血友病A)或因子Ⅸ活性显著降低(血友病B)导致，关节和肌肉反复出血可导致终身残疾。如今，预防和按需使用凝血因子替代疗法仍然是血友病的标准临床治疗。患者需要终生反复注射血浆源性制品或重组凝血因子以维持凝血功能。因此，开发能够治愈血友病的药物是世界科学家不懈追求的目标，其中基因治疗成为治疗血友病的尖端新技术。
11、上海天泽云泰VGM-R02b
2023年4月28日，上海天泽云泰公司申报的VGM-R02b临床试验申请(IND)获CDE批准。
VGM-R02b是一种防止婴幼儿及儿童期戊二酸血症造成严重或危及生命的疾病进展的潜在治疗方法，也是全球首个用于戊二酸血症I型(GA-I)的基因治疗产品。此前，该产品已获得美国FDA授予用于治疗戊二酸血症I型(GA-I)的罕见儿科疾病认定(RPDD)资格，这也是天泽云泰成立以来第三个获得临床许可的基因治疗项目。
戊二酸血症I型(Glutaric Acidemia Type I,GA-I)，又称为戊二酸尿症(Glutaric Aciduria Type I)，是一种罕见的常染色体隐性遗传性神经代谢性疾病，已被收录入我国《第一批罕见病目录》。VGM-R02b是一种防止婴幼儿及儿童期戊二酸血症造成严重或危及生命的疾病进展的潜在治疗方法。
12、方拓生物FT-004注射液
2023年4月20日，方拓生物FT-004注射液IND申请获CDE受理。
方拓生物研制的FT-004注射液是一种新型重组腺相关病毒载体基因治疗药物，适应症为血友病B(Hemophilia B，HB)。非临床数据显示，FT-004注射后可高效转染肝细胞，使其持续、稳定地表达和分泌具有活性的hFIX(人凝血因子9)蛋白，提高凝血功能。同时依靠基因治疗产品的表达持续性，期望患者一次注射，获得长期疗效。
血友病B(Hemophilia B，HB)是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，主要由凝血因子9(FⅨ)基因突变导致FⅨ缺乏或者功能障碍，从而影响正常凝血酶原激活物的生成，从而引发出血。主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内脏器官出血。反复出血，如不及时治疗可导致关节畸形或假肿瘤形成，严重影响患者的生活质量，甚至威胁生命。在男性人群中，血友病B的发病率为1/25000.
13、四川至善唯新ZS802注射液
2023年4月10日，四川至善唯新ZS802注射液IND申请获CDE受理。
至善唯新研制的ZS802是一种rAAV基因药物，临床适应症为A型血友病，属于国家1类新药。与国外竞品Biomarin公司的valoctocogene roxaparvovec(BMN 270)相比，ZS802采用至善唯新公司自主研发的全球最小的肝脏特异启动子，很大程度解决了病毒载体包装容量受限的难题，能够显著提高药效。此外，ZS802还添加了至善唯新公司自主改造优化的凝血VIII因子序列，通过突变特定位点氨基酸残基，显著提升药物活性。
A型血友病是一种基因突变导致凝血VIII因子缺乏引起的岀血性疾病，X染色体连锁，在男性群体中高发。
14、杭州嘉因生物EXG102-031眼用注射液
2023年3月9日，杭州嘉因生物EXG102-031眼用注射液IND申请获CDE受理。
EXG102-031 眼内注射是一种基于rAAV的基因疗法，表达一种治疗性融合蛋白，能够结合/中和所有已知的血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素-2(ANG2)亚型，与现有的需要反复注射的抗体药物不同，只需要一针注射，就可在体内长期表达并有望有效治疗视网膜中异常血管形成和血液渗漏。该药物是目前首个针对所有已知VEGF和ANG2亚型的nAMD临床阶段的基因疗法。
EXG102-031的 I 期临床试验将评估EXG102-031在wAMD患者中的安全性和耐受性，同时也会评估其对患者的视力改善程度。
15、安龙生物AL-001眼用注射液
2023年2月15日，安龙生物AL-001眼用注射液临床试验申请(IND)获CDE批准。
AL-001眼用注射液是国内获批的首款通过脉络膜上腔(SCS)注射给药方式，来实现治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)的基因治疗药物。目前，湿性年龄相关黄斑病变已成为继青光眼、白内障之后全球第三大致盲因素，全球患病人数不断攀升。安龙生物研制的AL-001眼用注射液，以AAV为载体，使得AL-001以视网膜为生物反应器，持续稳定表达抗VEGF分子，在患者中最大限度地减少症状的发生，而脉络膜上腔注射也能够显著降低炎症等副作用的发生率。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是老年人的主要致盲眼病，AMD分为干性和湿性(wAMD)两种类型。其中，wAMD进程较为迅速，是导致90%以上AMD患者视力损害的主要原因。目前wAMD临床标准治疗是每1个月或2个月进行眼内注射抗VEGF药物，频繁的眼内注射会导致潜在的严重眼内并发症。基因治疗作为一种创新性且具有前景的治疗方法，有望极大降低患者所需眼内注射频率，使患者长期临床获益。
16、辉大生物HG004眼用注射液
2023年2月4日，辉大生物HG004眼用注射液临床试验申请(IND)获CDE批准。
辉大生物HG004注射液是一种新型眼科基因治疗药物，旨在用于治疗RPE65基因突变相关性视网膜病变，已获得高质量的临床前数据来支持即将开展的国际多区域、多中心临床试验。HG004的起始有效剂量(约1/25的载体剂量)远低于已批准的AAV2-hRPE65(LUXTURNA)基因治疗产品，并且需要注入视网膜的体积更小，将大大减少AAV载体相关的免疫原性或人类的眼部不良事件的风险。
遗传性视网膜营养不良(IRD)是一类由基因突变引起罕见致盲性疾病，已报道致病基因超过250个。其中，RPE65基因突变可能会导致Leber先天性黑蒙(LCA)、严重的早发性儿童视网膜营养不良(SECORD)、早发性严重视网膜营养不良(EOSRD)或视网膜色素变性(RP)，即这些疾病都被认为是RPE65基因突变相关视网膜病变，代表同一疾病的表型连续体。RPE65基因突变相关视网膜病变通常发病于出生至5岁之间，主要临床表征包括夜盲(凝视伴严重夜盲症和眼球震颤)、进行性视野缺失和中心视力丧失。
17、上海天泽云泰VGT-I01
2023年2月4日，上海天泽云泰VGT-I01临床试验申请(IND)获CDE批准。
根据天泽云泰所公布的在研管线信息，尚不能确定此次申报的VGT-I01所对应的研发代号以及适应症。
18、武汉纽福斯NFS-02眼用注射液
2023年1月28日，武汉纽福斯NFS-02眼用注射液临床试验申请(IND)获CDE批准。
NFS-02(rAAV2-ND1)是一种重组腺相关病毒血清型2载体(rAAV2)的新型眼内注射基因治疗产品，正在开发用于治疗与ND1突变相关的Leber遗传性视神经病变。NFS-02作用机制为采用基因治疗策略，以重组腺相关病毒作为载体，通过单次玻璃体内注射，将正确的基因通过玻璃体腔注射递送至患者受损的视神经节细胞，修复线粒体生物呼吸链，使视神经节细胞恢复活力与视功能。
Leber遗传性视神经病变(LHON)是一种母系遗传的线粒体疾病，多发于14-21岁的青年男性，患者表现为双目视力受损至失明。据纽福斯生物新闻稿介绍，90%的LHON是由3个线粒体DNA突变所导致的，即G11778A(ND4基因)、G3460A(ND1基因)、T14484C(ND6基因)，其中ND4的G11778A突变最多，约占50%～80%。由于该突变使细胞线粒体生物呼吸链功能受损，造成ATP生成减少，使患者视神经节细胞产生氧化应激，导致细胞凋亡。目前临床上尚无针对Leber遗传性视神经病变的有效疗法或治愈手段。
19、北京锦篮基因GC101腺相关病毒注射液
2023年1月13日，北京锦篮基因GC101腺相关病毒注射液临床试验申请(IND)获CDE批准。
GC101注射液是一种基于AAV病毒载体的基因替代治疗药物，被开发用于治疗1、2、3型脊髓性肌萎缩症(SMA)。锦蓝基因研制的GC101腺相关病毒注射液，是一款AAV载体基因药物，也是该公司第2款申报IND的新药。该药物采用鞘内给药方式直接向中枢神经系统递送和补充SMN蛋白，改善SMA患者呼吸功能及运动能力。GC101于2022年5月获得科技部中国人类遗传资源采集行政许可，可以开展针对1型脊髓性肌萎缩症的临床研究。
脊髓性肌萎缩症(SMA)是由于运动神经元存活基因1(SMN1)突变导致 SMN 蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病，是造成婴幼儿死亡的常染色体隐性遗传疾病之一，已被纳入国家卫生健康委员会等五部门联合发布的《第一批罕见病目录》。该病发病率在 1/8000 至 1/11000 之间，基因突变造成SMA患者体内的SMN蛋白水平不同程度得降低，影响了神经元功能，造成患者肌肉神经源性萎缩。
20、北京锦篮基因GC301腺相关病毒注射液
2023年1月6日，北京锦篮基因GC301腺相关病毒注射液临床试验申请(IND)获CDE批准。
锦篮基因设计开发的GC301注射液是用于治疗庞贝病的AAV基因治疗药物，采用了一次性静脉注射全身广泛表达的策略，以期直接补偿肝脏、心肌、骨骼肌、中枢神经系统等组织的GAA酶基因缺陷。临床前实验结果显示GC301注射液可以在单次静脉注射后，在动物体内广泛转导各个组织并表达具有活性的GAA蛋白，改善骨骼肌、心肌损伤，显著增加小鼠肌肉力量，并显著延长模型动物生存期，实现对庞贝病的长期有效治疗。
庞贝病(又称糖原贮积病Ⅱ型或酸性麦芽糖酶缺乏症)是一种由于酸性α-葡萄糖苷酶(acid alpha-glucosidase，GAA)缺陷所导致的常染色体隐性遗传病，发病率大约为1/8700~1/15000.可分为婴儿型和晚发型两种类型。婴儿型庞贝病患者于1岁内起病，通常在生后数月内出现严重症状，表现为肥厚性心肌病和重度全身性肌张力低下，病情进展迅速，绝大多数患者于1岁内死于心力衰竭和呼吸衰竭。