近日，Sensorion宣布其基因疗法SENS-501在欧洲提交的临床试验申请（CTA）已经被批准，将率先在法国启动1/2期临床试验，旨在评估SENS-501在6-31个月患儿中的安全性、耐受性和有效性。未来，该疗法可能会在意大利、德国等国家开展临床试验。
OTOF基因突变是导致听神经病的主要因素之一,也是隐性遗传性耳聋的常见致病基因。OTOF基因编码的耳畸蛋白(otoferlin)参与钙离子相关内毛细胞突触囊泡的融合及神经递质的释放，当其功能受损时，声音信号将无法被传达到大脑，从而导致感音神经性耳聋。目前，该疾病缺乏有效的治疗方法。
▲ SENS-501机制(图片来源：官网)
SENS-501是一种双载体AAV基因疗法，将OTOF基因拆分成两部分，再分别包装到两个AAV载体中，解决了AAV载体容量的限制。其在进入细胞后，会重新拼接成完整的OTOF基因指导otoferlin的表达。该候选产品是Sensorion与巴斯德研究所合作的项目，启动于2019年，已经在临床前研究中展现出了较好的潜力。
双载体AAV基因疗法势头迅猛
双载体AAV基因疗法是一种比较前沿的研究方向，也给AAV基因疗法带来了更多可能性。目前，国内外已经有企业布局了这一领域，整体上国外的企业数量较多、进展较快，适应症大部分是针对OTOF基因突变，但已有拓展之势。
Akouos也开发了一款治疗Otoferlin基因介导的听力损失的双载体AAV基因疗法AK-OTOF，该候选产品已经在2022年9月获得FDA批准开展临床。值得一提的是，礼来已经在2022年的10月以4.87亿美元收购生物技术公司Akouos，价格比Akouos近30天成交量加权平均交易价格还要高出约121%。
Regeneron以约1.09亿美元收购Decibel，后者的主要在研产品DB-OTO就是一款针对OTOF基因突变的双载体AAV基因疗法，也是欧洲首个获批进入临床的针对Otoferlin基因的基因疗法，目前该候选产品正在进行1/2期临床试验。两大收购可见，双载体AAV基因疗法是巨头认可的方向。
iECURE研发的GTP-506是一款用于治疗鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症的双载体AAV基因疗法，其中一个是靶向表征良好的PCSK9基因位点，能进行基因编辑的ARCUS核酸酶载体(GTP-506A);另一个是治疗性供体载体(GTP-506D)，能够插入健康的OTC基因以提供所需的疾病校正。该基因编辑疗法在PCSK9位点进行切割，然后在该位置上插入治疗基因，从而表达健康的基因。
鼎新基因是国内率先采用AAV双载体递送技术的基因治疗公司，其与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院合作推进的RRG-003是一款靶向OTOF基因的双AAV内耳基因疗法，采用了基因补偿的方式，通过局部微创给药将RRG-003递送到耳蜗内，补偿缺陷的耳畸蛋白。在2023年第30届欧洲基因与细胞治疗学会(ESGCT)年会上，RRG-003的IIT研究结果显示，5例患者中有4例患者接受治疗后有明显的听力改善，并且耐受性和安全性良好。
星奥拓维已经搭建了AAV递送系统智能开发平台、跨物种内耳基因治疗实验平台、高通量类器官与再生筛选平台、基因编辑平台和超容量基因递送平台，正开发AAV的双载体、三载体系统。其已经布局了超过5条产品管线，进展最快的是用于治疗OTOF基因突变引起的感音神经性耳聋的AAV基因疗法OTOV-101.其IIT研究已经初步展现出良好的疗效和安全性。
总结
从已经布局双载体AAV基因疗法企业来看，其研发的产品主要是针对耳聋或眼科疾病的。尽管玩家数量不算多，却已经接连发生并购事件，加之从已经公布的数据来看，双载体AAV基因疗法具有治疗潜力，未来可期。另外，双载体AAV基因疗法的可行也给科研人员带来了更多想象空间，三载体或多载体以治疗更多基因突变疾病或许也是可行的。