腺相关病毒(AAV)是广泛用于基因治疗的载体,其不同的血清型(分型)在感染细胞时具有不同的生物学特性。这种差异主要体现在宿主细胞的特异性(组织嗜性)、受体识别、感染效率以及免疫反应等方面。
以下是不同AAV分型感染细胞的主要区别:
1.组织嗜性(Tropism)
AAV1:对骨骼肌和心肌有高效的感染能力,还能够高效感染脑组织和视网膜细胞,可用于肌肉疾病和神经退行性疾病的基因治疗。
AAV2:具有广谱性,可感染多种细胞类型,如骨骼肌、神经元、血管平滑肌细胞和肝细胞等,但天然感染效率相对较低,常用于眼科基因治疗和肝脏基因转导。
AAV5:对肺组织、神经系统和视网膜表现较强的嗜性,对小鼠视网膜细胞尤其是感光细胞具有显著的转导效率,还可转导小鼠大脑中的多种神经细胞类型,包括浦肯野细胞、星状、篮状和高尔基体神经元等,此外,其通过顶端感染有效转导小鼠气道上皮、血管内皮细胞和平滑肌,对小鼠肝细胞也有趋向性。
AAV6:对呼吸道上皮细胞、肝细胞以及骨骼肌和心肌细胞等具有较高的感染效率,其转导效率甚至高于AAV2。
AAV8:以其对肝细胞的强烈趋向性而闻名,肝细胞转导效率远高于不同模型中所有其它AAV血清型,此外,在小鼠模型中进行全身递送后,AAV8是骨骼肌和心肌转导最有效的血清型,还可成功实现小鼠胰腺细胞、肾细胞以及视网膜中多种细胞的有效转导。
AAV9:具有较强的跨血脑屏障能力,可感染神经元和心肌细胞。
2.细胞受体结合
AAV2:主要受体是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG),对多种细胞有感染潜力。
AAV5:利用唾液酸糖蛋白作为受体。
AAV9:与糖类分子(如唾液酸受体)结合,能跨血脑屏障。
3. 感染效率
感染效率因细胞类型和实验条件而异:
AAV2:由于广泛的受体识别能力,其感染效率在多种细胞中表现较高,但某些组织的转导效率较低。
AAV8和AAV9:对肝脏、神经和心脏细胞的感染效率远高于AAV2。
AAV1和AAV6:在肌肉细胞中的转导效率高于其他分型。
4. 免疫反应
不同分型可能触发不同程度的免疫反应:
AAV2:由于在人体中较常见,可能存在较高的中和抗体。
AAV8和AAV9:在体内抗体的存在较少,因此更适合于某些基因治疗场景。
5. 基因表达持久性
AAV病毒通常在感染后不会整合到宿主基因组中,而是以外源DNA的形式存在于细胞核中。
一些分型(如AAV8和AAV9)在肝脏和神经组织中可以表现出更长时间的基因表达。