腺相关病毒(AAV)是一种常用于基因治疗的载体,其感染能力主要受到以下几个因素的影响:

1. 血清型和受体特异性

AAV有多种血清型(如AAV1~AAV9等),不同血清型对不同的细胞类型具有不同的感染能力。例如:

AAV2 主要依赖肝素硫酸蛋白聚糖受体,倾向于感染肝细胞、神经细胞等。

AAV9 具有较强的跨血脑屏障能力,可感染神经系统。

AAV6 在肺部和肌肉细胞中表现出较高的感染能力。

2. 细胞表面受体表达

AAV进入细胞依赖特定的受体和共受体。例如:

AAV2 主要与 肝素硫酸蛋白聚糖(HSPG) 结合,同时还需要 αVβ5 整合素辅助进入细胞。

AAV8 具有高效的肝脏感染能力,其受体可能与低密度脂蛋白受体相关。

3. 细胞内吞和核转运

AAV进入细胞后,会通过内吞途径进入溶酶体,部分病毒可逃逸并进入细胞核。不同血清型在不同细胞中的逃逸效率不同,这也影响感染能力。

4. 基因工程改造对感染能力的影响

衣壳突变改造(Capsid Engineering):可优化AAV感染特定细胞类型的能力,例如通过蛋白工程改变AAV衣壳,提高对特定细胞的亲和力。

启动子优化(Promoter Optimization):使用特异性启动子(如CMV、CAG、Synapsin等)可增强AAV在特定细胞中的表达。

伪型化(Pseudotyping):将一种AAV的基因组封装在另一种血清型的衣壳中,从而改变其感染谱。例如,AAV2基因组封装到AAV9衣壳中(AAV2/9),可增强中枢神经系统感染能力。

5. 体内屏障和免疫应答

宿主免疫系统:AAV感染后可能会被宿主免疫系统清除,特别是血清中存在针对AAV的中和抗体,会影响其感染能力。

组织屏障:如血脑屏障(BBB)会影响AAV感染中枢神经系统的效率,但某些血清型(如AAV9)可部分穿透BBB。

AAV的细胞感染能力取决于其血清型、细胞表面受体、细胞内运转机制以及外部因素(如免疫系统和组织屏障)。通过基因工程改造,可以进一步优化AAV的感染特性,使其更适用于特定的基因治疗应用。