针对近日业内热议的MAH相关话题，即《关于加强对委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》，笔者逐条进行解读，并与相关人员进行了讨论。尤其，针对该征求意见稿内容中的第（五）条，笔者认为对我们国家的新药研发组织的影响会特别大，尤其对从事罕见病领域新药研发的组织影响更大。
业内针对第五项的讨论，笔者从以下四个方面进行了分析：
基因疗法已经被应用于治疗基因罕见病、恶性肿瘤、心血管疾病等多个领域，且随着基因编辑技术的不断升级和递送方式的不断优化，基因疗法的应用领域有望得到进一步扩大，是目前生物医药最具前景的发展方向之一。2022 年，全球在研基因、细胞和RNA治疗管线增长了7%，总数达到3726个，其中超过一半（55%）是基因疗法。
AAV作为基因治疗领域最常用的病毒载体之一，近年来已在多种适应症上取得了进展，期待随着研究的深入，AAV基因疗法的应用范围能够得到进一步扩展，造福更多患者。截至2022年底，全球共有300余款处于临床研究阶段的AAV基因治疗药物，其中14款处于临床III期及以上阶段，主要围绕罕见病、血友病、眼科疾病等领域。
在中国，每年约有20万名新生儿患有遗传性疾病，其中22%是由单基因突变引起的，目前罕见病群体已经超过2000万。出生缺陷、内分泌或代谢性疾病、神经系统疾病和血液系统疾病是四种最常见的遗传性疾病。此外，基因疗法已被越来越多地报道为对癌症和艾滋病毒感染等疾病的有效治疗方法。在全球范围内，中国的基因治疗临床试验排名第三。从2021年第一款AAV基因治疗药物进入临床试验，到2022年国内AAV基因疗法迎来爆发，CDE共批准16款AAV基因疗法进入临床。
MAH制度把药品批准文号和药品生产企业相“解绑”，促进了国内基因治疗技术创新、新药研发、行业资源整合。研发机构作为新药开发的源动力，充分发挥他们在作用靶点发掘、作用机理研究以及分子设计等方面的优势，激发研究人员的新药开发热情，百花齐放。另一方面，CDMO（研发+生产）因为可以充分发挥其技术平台专业性，提供差异化和迅速的研发、生产及注册服务，近年来也蓬勃发展。预计全球CDMO市场规模将从2018年的987亿美元增长到2025年的1577亿美元，增长率平均为6.9%，远超制药行业中的化药、生物药等增长速度。随着CGT相关研究和临床试验的扩大，全球CGT CDMO市场将从2020年的23亿美元到2025年预计达到101亿美元，复合年增长率为34.9%。我国CGT CDMO市场将是增长最快的市场，2020年至2025年的复合增长率为51.1%。其中不乏在国际上具有一定影响力的CGT CDMO企业，例如广州派真生物。
同时，MAH制度吸引了大量基因治疗领域高端人才回国创业，推动了国内基因治疗的快速发展。例如在2019年以前，国内AAV基因治疗的发展受限于生产技术瓶颈，随着海外AAV生产领域的专家回国创业，搭建生产技术平台，例如派真生物等，解决了生产技术瓶颈，促进了该领域的快速发展。
MAH制度试点以来，国内基因治疗制品研究型企业大量涌现，这些企业中有相当部分缺乏对药品生产、质量管理、上市放行及药物警戒的经验，对自身应承担的药品全生命周期责任也存在认识不足，缺乏监督受托生产企业履行生产责任的能力以及自身履行产品上市放行责任的能力。这些研发MAH中，真正能够自主开展完成小试、中试放大、技术转移、工艺验证、注册申报等药品研发工作，并具备各期临床研究和注册服务能力的公司较少。特别是关于研发体系、质量管理体系、项目管理体系、合规体系等建设，包括药品全生命周期的药物警戒体系、不良反应监控等，机构设置、人员配备等方面存在欠缺。有文献对上海市药品生产企业视角下MAH制度进行了调查，结果发现，52.2%的被调查企业认为MAH制度的实施障碍在于“对于委托生产方难以形成有效监管，药品质量难以保证”。2019年AAV基因治疗在国内起步后，目前有100多家Biotech公司进入这个领域。同时，CDMO也纷纷在资本追逐下进入这个领域，目前从事AAV领域的CDMO有至少20多家。各家公司参差不齐，有些技术水平不过关，质量体系不健全，导致拼低价的恶性竞争，给产品质量和患者安全带来极大风险，最终可能影响整个行业的健康发展。
对于监管部门而言，异地监管是药品上市许可持有人委托生产带来的一大障碍。依据新法律法规的要求，持有人所在地的省级药品监管部门在对持有人监管的同时，必要时还需对药品受托生产企业开展延伸监管检查。由于地域资源的有限性，跨省委托生产情况经常出现，带来的延伸检查不可避免。由于医药行业发展水平和监管资源存在差异，各省监管部门的检查内容、检查频次和检查模式不尽相同。
另外，首付责任制，是新的法规体系下对持有人提出的新的赔偿责任。对用药者损害的赔偿问题实行先行赔付，先行赔付后可以依法追偿。然而，药物损害事件往往都是高额的赔偿，对于规模小、注册资本薄弱的研究机构和中小型企业来说，几乎没有可能承担这样风险的能力。
尽管MAH制度面临着这样那样的问题和挑战，但并不能否认MAH制度的优势及对国内医药行业发展的重大促进作用。我们应该考虑如何更好的“实施MAH”，而不是“搞不搞MAH”。
对于基因治疗研发企业来说，在早期开发阶段，他们必须将有限的资金用于产品基础研发和设计，只有以扎实的研发和产品设计为基础，才能确保产品的安全、有效、质量稳定以及后继商业化生产上市。如果要求MAH自建生产能力，必然会分散他们非常有限的资金，用于购买土地、建厂房、买设备以及厂房设施运行维护，一方面由于自建厂房的实际使用率低会导致产能闲置浪费，另一方面研发企业也极可能由于资金有限而无法支持自建生产厂房或维持生产厂房的日常运维。截止2023年一季度，国内已经有25款AAV基因治疗药物获得IND受理，由于基因治疗生产技术门槛高以及罕见病对应的生产规模小等原因，很多公司并没有建立商业化生产厂房，而是计划委托CDMO生产。
即使在三期临床阶段后才要求MAH自建生产能力，对于基因治疗公司来说也是充满了风险，因为基因治疗生产的技术门槛高，生产场地的变更对产品质量会构成重大风险，必然会对产品的上市申请进度造成阻碍，而新产品的上市进程对于一家基因治疗公司来说至关重要。
另外，目前相当部分的基因治疗公司从事的是罕见病领域，由于罕见病药物的患者人群少，企业对罕见病研发的投入回报率低，企业对该类产品的研发、生产及注册申报相较于大病种而言本身缺乏积极性，研发动力不足。如果要求自建生产能力，必然大幅度增加企业成本，进一步打击罕见病药物研发企业积极性。同时，罕见病药物由于患者人群少，生产批次极为有限，如果自建生产能力，必然导致厂房、设备、设施的大量闲置，并且停产时间过长也不利于GMP维护。例如某个罕见病基因治疗药品（AAV载体），每剂用量约为2E+11vg， 200L生物反应器规模一批可生产1E+17vg产品，即可生产50万剂量，每年最多只需生产一批。
针对MAH实施过程中遇到的问题和挑战，一方面监管机构可有针对性地加强对MAH药品全生命周期质量管理的指导和监督，例如近期国家局出台了《药品上市许可持有人检查工作程序（征求意见稿）》《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》《境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行规定（征求意见稿）》等指导文件。另一方面，监管机构也逐渐建立了专业化和职业化的检查员队伍，加强对MAH的日常监管，以确保药品全生命周期质量监督检查的有效实施，助力MAH提升药品全生命周期质量管理能力。随着MAH对药品全生命周期质量管理水平的提升，MAH必然会提升其对CDMO企业的监督能力，促进CDMO企业进一步提升质量管理水平，进而有效保障药品质量和患者安全，实现良性循环。
小结
以上四个方面的解读和分析，充分表明了MAH制度对国内基因治疗行业的影响，同时也正视了在MAH制度执行过程中出现的种种挑战和问题。药品上市许可持有人（MAH）制度从2015年开始试点，此后新药研究型企业如雨后春笋般大量出现。然而，这些企业中有相当一部分的管理层缺乏对药品生产、质量管理、上市放行及药物警戒的经验，对自身应承担的药品全生命周期责任也存在认识不足，缺乏监督受托生产企业履行生产责任的能力以及自身履行产品上市放行责任的能力，这无疑对药品质量存在较大风险，同时也对人民群众的生命安全构成重大威胁，为相关监管机构增添了重大的压力。
在MAH制度试点以前，基于国内医药行业发展基础差、底子薄等特点，出于监管的考虑，国内采用的是上市许可与生产许可“捆绑”制度。此时，监管机构的监管对象比较单一，也不存在异地监管可能出的种种困难和挑战。
在MAH制度下，Biotech公司可以利用有限的资源，在新药风险尚未释放的情况下，通过委托生产的方式开展新药研发。这种分离式管理模式，使得药企上市许可与生产许可不再被捆绑，医药创新研发也进入快车道，近几年国内进入临床阶段的新药品种已超过1000个。
中国走的是中国特色社会主义道路，但社会运转与人类发展的规律是螺旋上升的过程，发达国家已经走过的路，是发展中国家将要走的路，而这条路无疑是在具有远见卓识的领导人的带领下，探索的一条更适合自身国情的路，海外CDMO企业与创新药企业的独立发展与合作甚至是兼并的模式，在中国也同样适用。
征求意见稿可能是一个提醒，警醒更多企业在质量监管上作出更合乎实际的调整和监控；也可能是实施前让企业家们做好相应准备，调整各自的资金规划方式。妄加揣测实有不妥，但总的原则是，药监局看到了MAH制度带来的生物制药行业的勃勃生机，也希望充分发挥自身政府职能，为了整个生物制药上下游健康有序的发展，作出更多的努力。
以上，我们认为MAH可以结合产品生产技术特点、自身能力、CDMO能力以及监管机构提供的风险建议，决定是否自建厂房。只有通过各相关方，例如药监部门、MAH、CDMO等的通力协作和共同努力，才能让MAH制度充分发挥优势，促进基因治疗产业的健康发展，让老百姓用得起基因治疗！
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