近期，Freeline Therapeutics在《新英格兰医学杂志》上发表了题为“Phase 1–2 Trial of AAVS3 Gene Therapy in Patients with Hemophilia B.”的文章，该文章公布了针对B型血友病的AAV基因疗法在1/2期B-AMAZE临床试验和扩展研究中的数据。
B型血友病由影响FIX凝血蛋白产生的F9基因发生突变引起。基因疗法FLT180a是通过使用经修饰且无害的病毒AAVS3进行治疗，将F9基因的正常版本传递给人体凝血因子的主要生产者——肝细胞来达到治疗目的。
Freeline的首席医疗官Pamela Foulds医学博士在公司新闻稿中表示:“单剂量FLT180a可以保护B型血友病患者免于出血，并能够保持凝血因子Ⅸ（FIX）的长期表达，减少使用替代疗法的需要。B-AMAZE表现出的积极性数据使我们信心大增。”
B-AMAZE试验和扩展研究结果
1/2期B-AMAZE试验(NCT03369444)旨在明确FLT180a的剂量，该剂量可使FIX活性在中度至重度B型血友病患者中保持在正常范围内(50-150%)，该类患者未使用药物的情况下FIX表达活性为2%甚至是更低水平。
该研究招募了10名年龄从25岁到67岁不等的患者，所有患者都完成了为期6个月的试验并进入了一项长达15年、旨在评估该疗法的安全性和有效性的长期随访研究(NCT03641703)。
具体来说，10名患者分别接受4种不同剂量中的一种，即每千克体重3.84×10E11vg、6.40×10E11vg、8.32×10E11vg、1.28×10E12vg。此外他们还接受了免疫抑制方案（加或不加他克莫司的糖皮质激素），以防止体内针对病毒载体的免疫反应发生。
研究人员观察到患者体内FIX水平呈剂量依赖性增加，并且除1名患者外，其余9名患者体内的FIX水平保持长期稳定表达。在最后一次随访中，5名患者的FIX水平正常（范围51-78%），而3名患者的FIX水平略低（范围23-43%）。值得注意的是，一名给予最高剂量的患者的FIX 活性高于正常水平，为260%。
该结果证实使用FLT180a进行基因治疗可以在相对较低的载体剂量下使凝血因子IX水平处于正常范围。
1位患者在经历了凝血因子水平的初始升高后没有表现出长期FIX水平的增加，并且在给药后约五个月后，其肝损伤标志物有所增加，这可能是由于对病毒载体的免疫反应所导致。在接下来的几个月中，患者的FIX水平回落到了2%以下。该名患者重新开始使用预防性FIX替代疗法。
此外，这10名患者的平均年出血率从FLT180a治疗前的平均每年2.93次出血事件下降到基因治疗后的每年0.71次。FIX 替代疗法的使用也从治疗前平均每年226026国际单位血量减少到治疗后平均每年9723国际单位。
持续监测基因疗法的潜力
肝损伤标志物（转氨酶）的暂时增加是与FLT180a相关的最常见不良事件。在糖皮质激素减量后长期服用他克莫司的患者会出现转氨酶水平的晚期升高，该患者发生了严重的血栓相关不良事件，其FIX水平高于正常水平，通过抗凝血药物得到了解决。
患者无输注反应或产生针对递送FIX载体的抗体，免疫抑制方案的安全性与这些药物的已知安全性基本一致。
尽管FIX的持续表达水平很高，但研究人员观察到肝脏转氨酶水平意外的后期增加和FIX水平的下降。目前研究人员正在完善免疫抑制方案，目的是减少治疗后与病毒载体相关的早期免疫反应，并保持FIX持久、稳定的表达。
Freeline启动了一项名为B-LIEVE (NCT05164471) 的剂量确认1/2期试验，以进一步在多达9 名患有中度至重度B型血友病的男性患者中测试FLT180a，该试验可能仍在加州洛杉矶儿童医院招募符合条件的患者。
来自前三名参与者的初步数据显示，他们在接受7.7×10E12vg/kg剂量给药后一个多月都达到了正常的FIX水平。
Freeline联合创始人兼董事会成员Amit Nathwani医学博士表示：“B-AMAZE的长期积极性数据表明，基因治疗有可能使患者摆脱终身治疗的困境，或者可以提供目前尚未存在的治疗方式。”
参考资料：
https://hemophilianewstoday.com/news/flt180a-hemophilia-b-gene-therapy-sustain-higher-fix-levels/