▲ 图片来源：VERVE官网
VERVE-101最初被开发用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者，这是一种遗传疾病，动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的一种亚型，会影响肝脏，且血管壁变厚变硬，使血液难以自由流动，最终会导致体内胆固醇水平非常高。
VERVE-101由包裹在脂质纳米颗粒 (LNP) 中的信使RNA (mRNA) 和引导RNA (gRNA) 组成。LNP介导的递送靶向肝脏细胞，在PCSK9基因的特定位点将A(腺嘌呤)改变为G(鸟嘌呤)碱基，使基因永久沉默，减少PCSK9蛋白的产生，从而降低血液中“坏”胆固醇LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)在血液中的水平。
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此次汇报的首次人体实验数据，覆盖4个剂量(0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.45mg/kg、0.6mg/kg)，总共纳入了10例患者。
结果显示：6例接受最低剂量治疗(0.1和0.3 mg/kg)的患者在6个月后没有看到胆固醇水平的显著差异。接受最大剂量(0.6 mg/kg)治疗的1例患者在1个月后胆固醇水平相对于基线降低了55%，6个月后胆固醇水平仍保持在较低水平。
▲ 0.6mg/kg剂量组的1例患者LDL-C降低数据
图片来源：VERVE官网
另外两名接受稍低剂量(0.45 mg/kg)的患者在1个月后胆固醇水平分别下降了48%和39%。
▲ 0.45mg/kg、0.6mg/kg剂量组下降数据
图片来源：VERVE官网
虽然heart-1研究的数据还很早期，但其降低胆固醇的结果与已经批准的PCSK9药物一致。在临床试验中，诺华的RNA疗法Leqvio将HeFH患者的胆固醇水平降低了约40%。该产品于2021年底获得FDA批准，每3到6个月给药1次。其他已获批准的抑制PCSK9的降胆固醇药物(如安进的Repatha、赛诺菲和再生元的Praluent)每月给药1次。
VERVE-101安全问题也仍然存在。2例患者发生3项严重副作用，一名受试者在接受治疗后五周死于心脏停搏，但被认定与治疗不相关。另外1例受试者发生心梗和非持续性室性心动过速(NVST)，心梗可能与治疗相关，NVST与治疗不相关。
Verve的首席执行官兼联合创始人Sek Kathiresan指出，接受两种更高剂量VERVE-101的患者在治疗后也出现了发热症状。此外，患者的肝酶水平也有所增加，接受较大剂量治疗的患者肝酶水平升高更明显。但Verve表示，这些升高是短暂的，不会导致肝损伤。
▲ VERVE-101后肝酶水平曲线图 图片来源：VERVE官网
Verve目前的试验对象是HeFH患者，全球约每300人就有1人患有HeFH，但该公司希望将试验对象扩大到动脉粥样硬化等更广泛的疾病中。
Verve：Beam的爱子，颇受礼来看重
VERVE-101中的碱基编辑不同于CRISPR Therapeutics开创的 CRISPR/cas9 方法，如果用基因魔剪形容CRISPR/Cas9.那Verve的碱基编辑就像修复笔，能够一次擦除和重写基因组的一个字母，在特定点以高精度和高效率对单个碱基对进行编辑，且不依赖DNA 双链断裂，因此被认为相比于CRISPR-Cas9 具有更高的安全性。
值得一提的是，Verve与Beam的战略合作始于2020年，Verve的单碱基编辑技术就是由Beam授权。而在10月31日，Beam宣布与礼来达成一项合作协议，将其与Verve联合开发和销售心血管疾病碱基编辑项目的选择权授权给礼来，其中包括针对PCSK9、ANGPTL3和一个未公开的肝脏介导的心血管靶点的项目。根据协议条款，礼来将支付2亿美元的预付款和5000万美元的股权投资。在完成某些临床、监管里程碑后，Beam还有资格获得高达3.5亿美元的潜在未来开发阶段付款，潜在交易总额高达6亿美元。而此次达成合作协议，将使得Verve与Beam的管线合作关系全部变更为由Verve与礼来合作。而今年6月，礼来已宣布与Verve开展独家合作，重点推进Verve针对脂蛋白(a)(LP(a))的临床前“体内基因编辑疗法”，礼来几乎扫空了Verve所有研发管线，对Verve的发展管线十分认可。
▲ VERVE在研管线 图片来源：VERVE官网
Verve致力于利用碱基编辑疗法，通过一次性治疗永久性降低心血管疾病风险。除了VERVE-101 外，Verve还有另一种靶向PCSK9的碱基编辑候选药物Verve -102.该药物使用了不同的脂质纳米颗粒递送系统，包括一个附加的靶向配体。其目标是更有效地进入肝细胞，以更低的剂量获得同样的效果。Verve计划明年上半年在HeFH患者中开始Verve -102的第一阶段临床试验。
▲ VERVE-102 图片来源：VERVE官网
另外，该公司第二个候选产品 VERVE-201.治疗纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH) 患者，旨在永久关闭肝脏中的 ANGPTL3 基因，该基因是胆固醇和甘油三酯代谢的关键调节剂，具有精确的 A 到 G 碱基对 DNA 变化，有望在2024 年VERVE-201能带入临床。
结语
总体而言，碱基编辑技术作为一项新颖的技术，受到了国内外药企的追捧，有望比肩乃至超越，获得2020年诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9基因编辑技术。随着这一技术的安全性和疗效得到验证，碱基编辑技术发展道路上的阴霾也将逐渐被扫除，除了Beam、Verve Therapeutics等公司外，未来将会有更多的碱基编辑产品进入临床，也会有越来越多的国内先锋企业站上世界舞台，让碱基编辑真正大放异彩。