近日，Lexeo Therapeutics宣布了其在研管线LX1001的I/II期临床试验(NCT03634007) 结果。在安全性方面，LX1001表现出良好的安全性特征，无淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA) *病例报告。在有效性方面，LX1001治疗显示出剂量依赖性地增加APOE2蛋白表达并改善与疾病相关的tau蛋白生物标志物水平，这些指标与认知结果密切相关。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要影响老年人，但也可能影响较年轻的人群。它是导致痴呆的最常见原因，其特征是记忆力减退、认知功能障碍和行为改变。随着病情的发展，患者的日常生活和工作能力会逐渐下降，最终导致完全依赖他人照顾。阿尔茨海默病的主要病理特征包括：淀粉样蛋白斑块、神经纤维缠结（由tau蛋白异常聚集形成的神经细胞内部的缠结）、神经元损失等。阿尔茨海默病的病因尚不完全清楚，可能涉及遗传因素、环境因素和生活方式因素的复杂相互作用。目前没有治愈阿尔茨海默病的方法。
APOE在阿尔茨海默病中的作用
阿尔茨海默病的风险在很大程度上受到遗传因素的影响，尤其是载脂蛋白E（APOE）基因。大多数人拥有中性的APOE3基因型，但大约15%到25%的人至少携带一个APOE4等位基因，这会显著增加他们患阿尔茨海默病的风险。更不幸的是，那些携带两个APOE4等位基因的个体面临的风险尤其高，并且疾病进展速度更快。目前的一些抗体治疗方法，例如Biogen和Eisai合作开发的Leqembi以及Lilly公司的Kisunla，由于可能增加ARIA风险，对于APOE4基因型的携带者来说并不适用。
Lexeo的基因治疗方法
Lexeo的LX1001是一种基于AAVrh10的基因治疗候选药物，旨在将具有保护作用的APOE2等位基因递送至APOE4纯合子患者的大脑。APOE2蛋白可能减缓或阻止阿尔茨海默病的进展。
在这项临床试验中，有15名患有轻度至中度AD症状的患者接受了四个剂量级别的LX1001。中期结果显示LX1001的耐受性良好，没有报告ARIA病例。一些令人鼓舞的结果包括：
- 所有患者的脑脊液中 APOE2蛋白表达水平随剂量和时间增加，且持续至12个月。
- 与基线相比，大多数患者的淀粉样蛋白病理稳定，Aß42/40比率和淀粉样蛋白的PET扫描变化非常小。
- 超过三分之二的患者脑脊液中的tau蛋白水平有显著下降，tau蛋白是一个关键的阿尔茨海默病生物标记物。
- 除了一例轻度听力损失（目前正在调查中）之外，没有发现与LX1001直接相关的严重不良事件。
这些研究结果凸显了LX1001在应对APOE4相关阿尔茨海默病方面的潜在作用。正如杜克大学医学院神经病学系记忆障碍部门主任Kim Johnson博士所指出的：“APOE4纯合子患者不仅面临更高的阿尔茨海默病风险，而且疾病进展速度更快，对现有疗法的ARIA易感性也更高。这些中期研究结果表明，LX1001具有独特的治疗潜力，能够安全地稳定或减缓疾病的病理进程。”
Lexeo Therapeutics计划继续与美国食品药品监督管理局（FDA）合作推进LX1001的临床试验，并预计在2025年提供最新的研究进展。同时，该公司也在研发新一代疗法LX1020和LX1021，这些疗法旨在增强APOE2的表达，并直接抑制APOE4的效果。如果这些疗法能够完全实现预期效果，LX1001及其相关基因治疗将可能为那些遗传上易患阿尔茨海默病的患者提供一种革命性的治疗方案。
*淀粉样蛋白相关成像异常（Amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）是指在接受针对阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白治疗过程中，通过MRI检查在患者身上观察到的一系列异常现象。ARIA最常见的表现为脑肿胀和/或微出血，并且在携带APOE4等位基因的患者中发生率更高。