派真生物病毒业务部负责人刘波谈AAV基因治疗药物生产工艺之Luxturna篇

药品名称，应提供原料药的名称信息

结构，新化学实体：应提供结构式，包括相对构型和绝对构型、分子式和相对分子量；生物技术产品：应提供氨基酸序列图，注明糖基化或其他翻译后修饰位点，并提供相对分子量（如适用）

基因性质，应列表提供原料药的物理和化学性质和其他相关性质，包括生物技术产品的生物活性

生产

生产商，应提供每个生产商的名称、地址和职责，包括合同商、生产和检验所涉及的各个拟定生产场所或设施

生产工艺和工艺控制，原料药生产工艺的描述代表申请人对原料药生产的承诺，应提供生产工艺和工艺控制的重组信息

物料控制，应列出原料药生产所用的物料（如，原材料、起始物料、溶剂、反应试剂和催化剂等），并说明各物料在工艺中所使用的的步骤。应提供这些物料的质控信息。如适用，应提供信息证明这些物料（包括生物源性物料，如培养基组分、单克隆抗体、酶等）符合适当的标准，从而满足其拟定的用途（包括外源因子的清除或控制），对于生物源性材料，该信息可包括来源、生产及表征

关键步骤和中间体的控制，关键步骤：对于为确保生产工艺受控在工艺控制中界定的关键步骤，应提供其中的工艺参数控制范围、进行的检验及接受标准（包括制定依据及实验数据）

工艺验证和评价，应提供无菌和灭菌工艺的工艺验证和评价信息

生产工艺的开发

特性鉴定

结构和理化性质

杂质，应提供杂志相关信息

原料药质量控制

质量标准，应提供原料药的质量标准

分析方法，应提供原料药各检测项目所用分析方法的方法学验证信息，包括实验数据

批分析，应提供批次信息和批分析结果

质量标准制定依据，应提供原料药质量标准制定依据

对照品

应提供用于原料药检验的对照品信息

包材

应提供包装系统的说明，包括各初级包装组件结构材料的鉴别及其质量标准

质量标准应包括性状和鉴别（以具体的图例表示关键尺寸），如适用，应提供非药典方法（包括相应的验证）

对于非功能性次级包装组件（如不提供额外保护的包材），仅提供简要说明。对于功能性次级包装组件，应提供更多的信息。应结合如材料的选择、防潮和避光、包装材料与原料药的相容性，包括容器的吸附和浸出，和包材的安全性等进行包材适用性的论述

稳定性

稳定性总结和结论，应总结所进行的稳定性研究的类型、采用的方案和研究结果。提供稳定性试验结果，比如强制降解研究和强力试验结果，以及确定的贮藏条件、复检日期或有效期（如适用）

批准后稳定性研究方案和承诺，应提供批准后的稳定性研究方案和承诺

稳定性数据，应以适当的形式，如表格、图示或文字叙述等，提供稳定性研究的结果（如强制降解研究和强力试验结果等）。应提供获得稳定性数据所采用的的分析方法及其方法学验证信息

剂型及产品组成

剂型及产品组成，应提供制剂及其组成的说明。这些信息应包括，如剂型的说明、处方组成，以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用、执行的标准（如药典各论或生产商质量标准），如有过量投料的情况需进行说明。附带复溶稀释剂的说明；制剂包装系统类型，以及附带复溶稀释剂的包装系统类型（如适用）

对于附带复溶稀释剂的制剂，应在单独的章节提供关于稀释剂的信息

产品开发

产品开发章节应包含为了论述剂型、处方、生产工艺、包装系统、微生物属性和使用说明均支持开发目标，而进行的开发研究的信息，此处所述的研究与根据质量标准进行常规控制检验不同

另外，本章节应明确影响批间重现性、制剂性能及质量的处方及工艺属性（关键参数）

可提供特定研究或文献资料的支持性数据和结果，或将其附在产品开发章节后，其他支持性数据可引用申报资料中相关的非临床或临床章节

处方组成-原料药，应累出制剂与产品组成中列出的辅料与原料药的相容性。此外，还应说明能影响制剂性能的原料药的关键理化性质（如水分、溶解性、粒度分布、多晶型或固体形态等），对于复方制剂，应论述各原料药之间的相容性

处方组成-辅料，应针对辅料种类进行选择、用量的确定以及影响制剂性能特性的辅料性质进行论述

制剂处方开发过程，应结合拟定的给药途径和用法，提供产品开发的简要总结。应提供临床批次处方与上述处方组成的差异。应提供体外研究（如溶出度等）或体内研究（生物等效性）的对比结果（如适用）

过量投料，应提供处方组成中过量投料的合理性依据

制剂相关特性，应论证与制剂性能相关的参数，如PH、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒度分布、聚合、多晶型、流变学特征、生物活性或效价、免疫活性

生产工艺的开发，应对生产工艺和工艺控制部分所述的生产工艺的选择和优化进行解释，尤其是关键步骤。如相关，应对灭菌方法进行解释并提供合理依据。应明确生产关键临床批次所用的生产工艺与工艺文件所描述的内容之间的差异，并论述这些差异是否对制剂性能产生影响

包装系统，应对制剂贮藏、运输和使用时所用的包装系统的适用性进行论述，例如材料的选择、防潮和避光功能、结构材料与制剂的相容性（包括容器的吸附和浸出）、结构材料的安全性以及性能（如作为知己的一部分时，递送装置给药剂量的重现性）

微生物属性，如适用，应说明制剂的微生物属性，包括如非无菌产品不进行微生物限度检查和含有抗菌防腐剂的产品中防腐剂的选择及抗菌效果的合理性，对于无菌产品，应论述包装系统防止微生物污染的完整性

相容性，应说明制剂与复溶稀释剂或给药装置的相容性（如原料药在溶液中沉淀、吸附至注射器、稳定性等），从而为说明书提供适当的支持性信息

生产商，应提供每个生产商的名称、地址和职责，包括合同商、生产和检验所涉及的各个拟定生产场所或设施

批处方，应提供批处方组成，以表格的方式列出制剂生产工艺中使用的所有成分，列明各成分每批的用量和执行的质量标准，如有过量投料的情况需要予以说明

生产工艺和工艺控制，应提供流程图，其中应涵盖所有的工艺步骤、各物料的加入顺序，并标明关键步骤、工艺控制、中间体检测或成品控制的环节。提供生产工艺描述（包括包装步骤），明确工艺步骤和生产规模。应更详细地描述直接影响产品质量的新型工艺或技术以及包装操作。生产设备至少应标明类型和生产能力。工艺步骤应标明适当的工艺参数，如时间、温度、pH值。相关数值可以是一个预设范围。关键步骤的参数范围需要进行仑正在特定情况下，应说明生产环境的条件，应论证物料返工的合理性。此外，对于生物技术产品，参考，ICH指导原则：Q6B

关键步骤和中间体的控制，关键步骤：对于为确保生产工艺受控在工艺控制中界定的关键步骤，应提供其中的工艺参数控制范围、进行的检验及接受标准（包括制定依据及实验数据），中间体：应提供生产工艺中已分离中间体的质量控制标准

工艺验证和评价，对于生产工艺中的关键步骤或关键检测项目，应提供验证和评价研究的说明、文件和结果（例如灭菌工艺、无菌工艺或灌装的验证），必要时提供病毒安全性评价资料

质量标准，应提供辅料的质量标准

分析方法，如适用，应提供辅料检测项的分析方法

分析方法的验证，如适用，应提供辅料检测项分析方法的方法学验证信息，包括试验数据

质量标准制定依据，如适用，应提供拟定的辅料质量标准制定依据

人源或动物源辅料，对于人源或动物源辅料，应提供有关外源因子的信息（如来源、质量标准、开展的检测项目、病毒安全性数据）

新型辅料，对于在制剂中首次应用或用于新的给药途径的辅料，应根据原料药申报格式提供生产、特性鉴定和质量控制的全面信息，并交叉引用支持性的安全性数据（非临床或临床）

制剂的质量控制

质量标准，应提供制剂的质量标准

分析方法，应提供用于制剂各检测项目的分析方法

分析方法的验证，应提供制剂各检测项目分析方法的方法学验证信息，包括试验数据

批分析，应提供批次说明和批分析结果

杂志分析，应提供杂志分析信息

质量标准制定依据，应提供拟定的制剂质量标准的制定依据

对照品

应提供用于制剂检验的对照品信息

应提供包装系统的说明，包括各初级包装组件结构材料的鉴别及其质量标准。质量标准应包括形状和鉴别（以具体的图例表示关键尺寸，如适用）。应提供非药典方法及其验证

对于非功能性次级包装组件（如既不提供额外保护，也不用于给药的包材），仅提供简要说明。对于功能性次级包装组件，应提供更多的信息

稳定性

稳定性总结和结论，应总结所进行的稳定性研究的类型、采用的方案和研究结果。提供稳定性试验结果，比如强制降解研究和强力试验结果，以及确定的贮藏条件、复检日期或有效期（如适用）

批准后稳定性研究方案和承诺，应提供批准后的稳定性研究方案和承诺

稳定性数据，应以适当的形式，如表格、图示或文字叙述等，提供稳定性研究的结果。提供获得稳定性数据所采用的的分析方法及其方法学验证信息