【罕见病宣传月特辑】 关于大脑“品质”的奥秘

2月 28, 2025

2025年2月28日是第18个国际罕见病日，全球罕见病群体再次成为医学界关注的焦点。基因治疗，尤其是基于腺相关病毒（AAV）载体的疗法，正以革命性的方式改变罕见病的治疗格局。作为这一领域的有力推动者，广州派真生物技术有限公司（PackGene Biotech）凭借其技术优势与创新实践，为罕见病患者带来了新的希望。今年加入了蔻德的万分号计划，希望能携手全球伙伴一起，为罕见病的宣传和研究贡献力量。

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当我们深入探索罕见病的奥秘时，不得不关注大脑—这个人类最复杂的器官，它的高效运作依赖于无数精细的结构和分子机制。其中，髓鞘（myelin sheath）作为神经元的“绝缘层”，在确保神经信号快速、准确地传递中扮演着至关重要的角色。然而，髓鞘的形成和维持并非易事，它需要多种基因和蛋白质的协同作用。今天，我们将以 ASAH1 和 FA2H 这两个基因为例，揭开髓鞘相关罕见病背后的科学奥秘。

 

髓鞘：神经信号的“高速公路
想象一下，大脑中的神经元就像一条条电线，而神经信号则是通过这些电线传递的电流。如果没有绝缘层，电流会在传输过程中逐渐减弱，甚至发生“短路”。髓鞘正是神经元的绝缘层，它由特殊的细胞——少突胶质细胞（在中枢神经系统中）和施万细胞（在周围神经系统中）——包裹在神经纤维（轴突）外侧形成（图1）。

图1. 髓鞘结构

髓鞘的主要功能包括：1. 加速神经信号传递：髓鞘通过形成“跳跃式传导”，使神经信号能够快速从一个节点跳到下一个节点，大幅提高传递速度。2. 保护神经纤维：髓鞘为轴突提供物理保护和代谢支持，确保神经元的长期健康。3. 节约能量：高效的信号传递减少了神经元的能量消耗。髓鞘化是形成记忆的一种方式，能增强细胞组织间的连接。“驾轻就熟”、“熟能生巧”、“老马识途”等就是髓鞘化的结果。然而，髓鞘的形成和维持是一个高度复杂的过程，任何环节的失误都可能导致神经系统疾病。

ASAH1：髓鞘脂质代谢的关键

髓鞘的主要成分是脂质（约占70%）和蛋白质（约占30%）。脂质的合成和代谢对髓鞘的形成至关重要，而 ASAH1 基因正是这一过程中的关键角色。ASAH1 编码一种名为酸性神经酰胺酶（acid ceramidase）的酶，它能够将神经酰胺（ceramide）分解为鞘氨醇（sphingosine）和脂肪酸。神经酰胺是鞘脂代谢的核心分子，而鞘脂是髓鞘的重要组成部分。当 ASAH1 基因发生突变时，酸性神经酰胺酶的活性会降低，导致神经酰胺在细胞内积累。这种代谢紊乱会直接影响髓鞘的形成和稳定性，进而引发神经系统疾病。典型疾病包括Farber病和脊髓性肌萎缩症伴进展性肌阵挛性癫（SMA-PME）。Farber病多在婴儿期起病，进展迅速，多系统（如关节、皮肤、神经系统）受累，SMA-PME则表现为青少年期缓慢进展。

FA2H：髓鞘脂肪酸合成的守护者

除了脂质代谢，髓鞘的形成还需要特定的脂肪酸。FA2H 基因编码的 脂肪酸2-羟化酶（fatty acid 2-hydroxylase）正是这一过程中的关键酶。FA2H 能够将脂肪酸的第二个碳原子羟基化，生成 2-羟基脂肪酸。这种修饰对髓鞘的稳定性至关重要，因为 2-羟基脂肪酸是髓鞘脂质（如半乳糖脑苷脂）的重要组成部分。FA2H 基因突变会导致 2-羟基脂肪酸的合成减少，从而影响髓鞘的结构和功能。与 FA2H 相关的疾病包括：遗传性痉挛性截瘫（Hereditary Spastic Paraplegia, HSP）：一种神经退行性疾病，患者因 FA2H 突变导致髓鞘异常，出现下肢痉挛和运动障碍。白质脑病：FA2H 突变还可能导致白质（富含髓鞘的脑区）的退行性病变。

 

随着科学技术的进步，研究人员正在探索修复髓鞘的新方法
髓鞘的健康直接关系到大脑的品质。一个高效的神经系统需要髓鞘的完整性和稳定性，而这依赖于 ASAH1、FA2H 等基因的正常功能。大脑的品质不仅取决于神经元的数量，更依赖于这些微小但至关重要的分子机制。当这些基因发生突变时，髓鞘的结构和功能会受到损害，进而影响神经信号的传递，导致运动障碍、认知功能下降甚至神经退行性疾病。随着科学技术的进步，研究人员正在探索修复髓鞘的新方法。针对FA2H相关疾病，酶替代疗法目前尚无特异性药物，研究聚焦于补充羟化酶活性或替代脂质成分。基因编辑工具用于修复FA2H突变，尚处于实验阶段。主要有一些抗癫痫药物、康复训练以延缓功能退化的对症支持治疗。对ASAH1而言， 酶替代疗法重组酸性神经酰胺酶（如Olipudase alfa）已进入临床试验，可减少神经酰胺沉积。通过造血干细胞移植移植将健康供体细胞输入体内提供正常酶活性，可以改善部分症状。进行腺相关病毒（AAV）载体递送正常ASAH1基因，动物模型显示疗效显著。 
 
派真生物：助力罕见病基因治疗，为罕见病患者带来希望
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