文献解读

前  言 在过去的三十年里，神经退行性疾病(NDs)发生的发病频率有所增加。虽然NDs的确切病因尚不充分清楚，但神经退行性变的发病率随着年龄的增长呈上升趋势，特别是在成年期的中后期，世界上约15%的人口在某种程度上患有NDs，导致认知功能及身体机能下降。常见的NDs，包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)，日益增长的患者数量是人类重大的全球性的健康挑战。 尽管NDs是由遗传、环境和生活方式因素引起的，神经炎症仍被认为与所有的NDs有关。许多基因和通路，如NFκB、p38...

不是所有的舞步都一样华丽，也不是一切舞姿都姿态万千，充满迷人的魅力。这个世界上有这样一种病，患上这种病的人面部、四肢、身体会不由自主的快速抽动或跳动，行走时会展现一种腾跃的步伐，手的动作也会不断变换，看上去就像跳舞一样，到了后期，患者开始无法行走，会不自主的突然站起又坐下，哪怕在卧床时身体也会一直扭动，继续发展下去，患者眼球开始出现不正常的活动，吞咽困难，出声也开始出现障碍。这就是亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease, HD)。...

2012年8月17日，Jennifer Doudna和 Emmanulle Charpentier 合作，在 Science 杂志发表了基因编辑史上的里程碑论文，成功解析了CRISPR基因编辑的工作原理。仅仅8年后，她们二人获得了2020年度诺贝尔化学奖。 而最近，Jennifer Doudna团队在CRISPR基因编辑领域再获新突破，找到了一种改进CRISPR-Cas9基因编辑活性的通用方法。 2024年5月22日，加州大学伯克利分校 Jennifer Doudna教授在Cell期刊发表了题为：Rapid DNA...

亨廷顿病(Huntington's disease, HD), 又名慢性进行性舞蹈症，是一种缓慢起病的遗传性神经退行疾病，主要临床表现为短暂不能控制的装鬼脸、点头、手指跳动，精神障碍和认知障碍。患者通常在发病15-20年后死亡，目前的治疗手段仅限于针对症状的治疗，没有预防发病或减缓进展的方法，因此国内外医学界称之为“死亡之舞”。 图片来源：https://trypanophobia.wordpress.com/2012/10/30/darker-dancing/...

2024年5月，北京大学第三医院杨丽萍团队在Nature子刊Nature Communications发表了题为“In vivo genome editing via CRISPR/Cas9- mediated homology-independent targeted integration for Bietti crystalline corneoretinal dystrophy...

CRISPR基因编辑技术极大地加速了遗传疾病治疗方法的开发。然而，临床的进一步发展在很大程度上取决于开发多样化工具以应对基因组编辑的挑战。其中，最关键的一个方面是递送，因为Cas核酸酶及其衍生的融合产物(包括碱基编辑器、先导编辑器)的尺寸较大。 腺相关病毒(AAV)是最高效和最广泛使用的体内递送载体，但其载体容纳量仅为4.7...

2023年12月8日，美国FDA批准了首个CRISPR基因编辑疗法Casgevy上市，用于治疗治疗12岁及以上伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病(SCD)患者。该疗法最初由CRISPR Therapeutics于2018年启动，此后与Vertex Pharmaceuticals合作推进。 几天后，Vertex Pharmaceuticals宣布将向张锋创立的基因编辑疗法开发公司Editas...

四组分脂质纳米颗粒(LNPs)已被广泛应用于上市COVID-19 mRNA疫苗和大量mRNA疗法的临床试验中，证明了它们在将mRNA传递到肝脏和肌肉方面的有效性。mRNA药物的肝外靶向分布对于治疗影响非肝器官的多种疾病具有巨大的意义，特别是靶向脾脏和T细胞的特异性mRNA递送为癌症免疫治疗和诱导抗病毒免疫反应提供了一个引人注目的选择。 尽管如此，将mRNA靶向递送至肝外组织在很大程度上仍是限制其应用开发的重要挑战。目前的脾靶向技术往往以转染效率或疗效降低为代价，导致使用新型递送载体时，脾中的mRNA整体表达量仍低于肝脏。...

客户文献解读 4月16日，Nature Genetics 杂志（IF=30.8）刊登关于哺乳动物肝脏高精度时空图谱的研究论文，揭示了小鼠肝脏稳态的空间分子特征，以及肝部分切除与再生过程中的复杂分子机制，确定了转录辅助因子TBL1XR1 作为一个炎症诱导的调节器，促进肝细胞增殖。该研究的数据有望为肝脏疾病治疗、肝脏再生与移植提供新的思路和策略。...

来自细菌和古菌的适应性免疫系统CRISPR已经彻底改变了基因组编辑，但大部分CRISPR系统尺寸较大，例如最广泛使用的Cas9、Cas12的尺寸通常超过1000个氨基酸，限制了在体内基因编辑治疗方面的应用。 最近的一些研究发现，原核转座子编码的IscB和TnpB蛋白分别是Cas9与Cas12核酸酶的祖先，它们分别可以在ωRNA和reRNA的引导下切割DNA双链，这表明它们具有Cas核酸酶类似的功能，具有可编程的RNA引导的核酸内切酶活性。...